Сборник клинических рекомендаций 2016
Сборник клинических рекомендаций 2015
Сборник клинических рекомендаций 2014
Очерки детской психиатрии 2016
Очерки детской психиатрии
Очерки детской психиатрии. Аутизм

Топирамат в профилактическом лечении мигрени

Untitled
Распространенность мигрени среди взрослого населения во всем мире составляет около 10%. Данное заболевание характеризуется комбинацией типичной головной боли (ГБ) с вегетативными симптомами и/или наличием ауры. За последние годы достигнуты заметные успехи в понимании патофизиологии мигрени. Это привело к совершенствованию возможных вариантов лечения острых приступов мигрени, а также их профилактики. В статье M. Obermann et al. «Topiramate in migraine prophylaxis», опубликованной в European Neurological Journal (2010), представлены данные о топирамате – противоэпилептическом препарате со сложным механизмом действия, который доказал свою эффективность и безопасность при профилактике эпизодической мигрени в многочисленных рандомизированных контролируемых испытаниях.

Эпидемиологические исследования подтверждают высокую распространенность мигрени и ее серьезные социально-экономические последствия. В рейтинге ВОЗ ведущих причин нетрудоспособности данное заболевание занимает 19-е место. Мигрень является второй наиболее частой формой ГБ после эпизодической боли по типу напряжения. Мигрень характеризуется ГБ односторонней локализации, но также может быть и двухсторонней, пульсирующей, умеренной/тяжелой интенсивности, усиливающейся при обычной физической активности, и сопровождается тошнотой и/или фоно- и фотофобией. Приступы обычно продолжаются от 4 до 72 часов.
Распространенность мигрени на протяжении жизни достигает 14%, соотношение мужчины/женщины варьирует от 1 : 2 до 1 : 3; текущая составляет около 10% (Jensen et al., 2008; Stovner et al., 2007). В различных возрастных группах распространенность данной патологии отличается; чаще всего она наблюдается после 20-30 лет. С возрастом распространенность мигрени повышается, достигая пика после 40 лет, а затем снижается. В двух разных исследованиях изучали распространенность мигрени в возрасте до 20 и после 65 лет. В бразильском испытании выявлено, что на протяжении одного года мигрень наблюдалась в 10,6% случаев с соотношением мужчины/женщины 5,1/14,1% среди пациентов старше 65 лет (Bensenor et al., 2008). В исследовании Head-HUNT общая распространенность патологии на протяжении одного года среди подростков в возрасте от 12 до 19 лет составила 7,1%.
Точная патофизиология мигрени остается неопределенной. В основном рассматривается сложное наследование заболевания с множеством причинных факторов, что может приводить к состояниям перевозбуждения мозга, которые являются предполагаемой основой приступов мигрени. Было сделано предположение относительно различных факторов, способствующих такому перевозбуждению мозга, например, низкая концентрация глутамата, митохондриальные нарушения, дисфункции, связанные с оксидом азота, или дисфункции кальциевых каналов. При острых приступах предполагается, что распространение кортикального торможения или подобных деполяризационных событий активирует центры ствола мозга (например, серое вещество вокруг Сильвиева водопровода), что приводит к деполяризации восходящих и нисходящих ноцицептивных и антиноцицептивных путей, дилатации перименингеальных сосудов и нейрогенному воспалению. Повторяющееся или постоянное перевозбуждение мозга может нарушать стимуляцию ноцицептивных и/или антиноцицептивных путей, результатом чего является центральная активация (например, в ядре тройничного нерва или сером веществе вокруг Сильвиева водопровода), что приводит к развитию хронической мигрени (ХМ).
Главная цель лечения мигрени – облегчение последствий и улучшение качества жизни путем сокращения частоты приступов заболевания, их тяжести, продолжительности и нетрудоспособности во время/между припадками, что способствует нормальному функционированию пациентов в повседневной жизни. Несмотря на достижения в терапии мигрени за последнее десятилетие, часто она остается труднокурабельным состоянием.
Лечение мигрени состоит из трех основных этапов:
• устранение средовых и психосоциальных факторов, которые усугубляют ГБ или способствуют ее возникновению;
• адекватная и достаточная терапия острых приступов;
• рассмотрение и рекомендация обязательного профилактического лечения пациентам с высокой частотой приступов, значительной их интенсивностью или очень тяжелыми проявлениями ауры.
Для профилактики мигрени изучались свойства различных лекарственных средств. Некоторые из них оказались достаточно эффективными, что было подтверждено в многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, и рекомендуются в настоящее время европейскими/американскими клиническими руководствами для стандартного и доказательного лечения мигрени. Препаратом, недавно доказавшим свою эффективность в профилактике мигрени, является топирамат. За последние годы было проведено три масштабных контролируемых плацебо исследования по изучению его действия.
Топирамат является сульфамат-замещенным моносахаридом фруктозы. Он быстро абсорбируется (пик концентрации в плазме достигается через 2 часа после приема), обладает высокой биодоступностью (81-95%). Большая часть топирамата выделяется, в основном, в неизмененном виде. Препарат демонстрирует стойкую прямо пропорциональную фармакокинетику, его период полувыведения находится в диапазоне от 19 до 25 часов у здоровых добровольцев после перорального приема одной дозы.
Впервые топирамат был одобрен в Великобритании в 1995 г. в качестве дополнительного лечения парциальных припадков при эпилепсии у взрослых. Хотя до настоящего времени еще не выяснены различные механизмы действия препарата, существуют доказательства, что его противоэпилептические свойства обусловлены не только исключительным специфическим влиянием на отдельные каналы или каналы определенного подтипа. Топирамат блокирует вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые каналы. Он также тормозит возбуждение в глутаматных путях, поскольку усиливает тормозное действие ГАМК. Кроме того, топирамат ингибирует активность карбоангидразы (что объясняет парестезию как побочный эффект препарата). Топирамат на 40-80% подавляет распространение кортикального торможения, а более продолжительное лечение вызывает более выраженное торможение. Прямые и косвенные эффекты ингибирования высвобождения глутамата и блокада N-метил-D-аспартатных рецепторов могут быть связаны с предрасположенностью пациентов к мигрени.
Дозу топирамата следует постепенно повышать на 25 мг каждую неделю до целевой 100 мг/сут (например, 50 мг два раза в день). У некоторых пациентов достаточный эффект оказывает доза 50 мг/сут (например, 25 мг дважды в день).

Топирамат в профилактическом лечении эпизодической мигрени
У большинства пациентов, страдающих мигренью, терапию проводят во время острых приступов. Согласно данным современных клинических руководств, полученных в ходе популяционных эпидемиологических исследований, удельный вес больных, которые требуют профилактического лечения, находится в диапазоне 6-13% (Lipton et al., 2007; Lucas et al., 2005). Самыми важными аспектами при принятии решения о необходимости профилактического лечения являются частота и тяжесть приступов мигрени, их влияние на качество жизни. Следует учитывать возможные проблемы при медикаментозной терапии острых приступов (например, избыточное использование препаратов, побочные реакции, противопоказания и отсутствие эффективности), а также эффект профилактического лечения. Важно адаптировать режим профилактической терапии в соответствии с ожиданиями пациента. Целями профилактического лечения являются: уменьшение частоты приступов, их тяжести и продолжительности; улучшение ответа на терапию при острых приступах; улучшение качества жизни и снижение нетрудоспособности. В недавно проведенном исследовании Lipton et al. изучали вероятную необходимость профилактического лечения мигрени в США. Была проведена последовательная оценка операциональных критериев, определяющих необходимость начала профилактической терапии. Эти критерии были разработаны рабочей группой экспертов, чтобы представить методики для объективного сравнения. Авторы выявили, что 25,7% пациентов с мигренью соответствуют критериям «рекомендации профилактики», у 13,1% она должна быть рассмотрена. Однако только 12,4% боль-ных сообщили, что ежедневно принимают медикаменты для профилактики мигрени. Это указывает на все еще недостаточное использование профилактического лечения. Представляется, что таким же образом обстоят дела во Франции (6%) и Латинской Аме-рике (2%) (Morillo et al., 2005).
Об эффективности топирамата в профилактическом лечении мигрени сообщали в открытых небольших контролируемых испытаниях (Von Seggern et al., 2002; Edwards et al., 2003). В 2004 г. были опубликованы результаты трех крупных контролируемых плацебо исследований (два из них проведены в Северной Америке и одно – в Европе), в которых изучали эффективность и безопасность профилактической терапии мигрени топираматом (Diener et al., 2004; Silberstein et al., 2004; Brandes et al. 2004). Во всех трех исследованиях применяли схожий дизайн. После периода «вымывания» в 14 дней и проспективного периода начала испытания в 28 дней различные дозы топирамата проверялись в двойной слепой фазе продолжительностью 26 (8 + 18) недель против плацебо. В двух североамериканских исследованиях MIGR-001 и MIGR-002 (49 и 52 участвующих центров соответственно) целевые дозы топирамата 50, 100 и 200 мг/сут сравнивали с плацебо. В европейском испытании MIGR-003 (61 центр-участник) проверяли только две целевые дозы топирамата (100 и 200 мг/сут). В данном исследовании помимо группы плацебо была группа активного контроля, получавшая в качестве профилактического лечения пропранолол. Критерии включения во всех трех испытаниях: пациенты в возрасте от 12 до 65 лет с установленным анамнезом мигрени с/без ауры согласно диагностическим критериям мигрени без ауры (ICHD-1); период 3- 12 дней с мигренозной ГБ; период не более 15 дней с ГБ (мигренозной и немигренозной) за время начальной фазы. День с ГБ определялся как календарный, на протяжении которого пациент испытывал боль продолжительностью, по крайней мере, 30 минут. Двойная слепая фаза в 26 недель начиналась с 8-недельного периода титрации (начальная доза 25 мг/сут увеличивалась каждую неделю на 25 мг). В каждом исследовании дозу повышали до предварительно назначенной или максимально переносимой. После титрации двойной слепой период заканчивался поддерживающей фазой длительностью 18 недель. Препараты в дозировках, разделенных поровну, принимались два раза в день. Во всех трех испытаниях пациентам разрешалось использовать «скоропомощные» медикаменты. Схожими в исследованиях были критерии исключения, а именно избыточное применение лекарственных средств при острой мигрени, прием медикаментов, потенциально влияющих на результаты исследования, и другие виды ГБ помимо мигрени.
Основной методикой оценки эффективности во всех трех испытаниях являлось изменение среднего количества дней с мигренью в месяц (28 дней) на протяжении всего двойного слепого периода по сравнению с фазой начала. Значимость проверяли между группами лечения и плацебо. Частоту измеряли с помощью дневников ГБ, в которых отмечались концептуальные периоды мигрени. Период мигрени определялся как случай мигренозной ГБ, который начался, завершился или повторился на протяжении 24 часов. Продолжительность боли более 24 часов после ее начала свидетельствовала о новом четком периоде мигрени. Вторичные показатели эффективности, в основном, были схожи во всех исследованиях, например, время начала действия топирамата, часть пациентов, ответивших на лечение (определялась как сокращение на 50% в месяц частоты приступов мигрени), среднее изменение количества дней с мигренью в месяц, а также изменение количества дней в месяц, требовавших использования «спасательного» медикамента, по сравнению с началом. По причине сходства дизайна испытаний и изучаемых показателей Bussone et al. (2005) провели совокупный анализ всех пациентов, рандомизированных для приема топирамата по 100 мг/сут.
В ходе анализа трех исследований более 1500 пациентов были рандомизированы и включены в когорту нуждающихся в лечении (ITT). Из них 663 (220, 228, 215 соответственно) больных прекратили лечение по причине побочных реакций, недостаточной эффективности, по собственной воле или были потеряны для изучения катамнеза. В группе топирамата наиболее частой причиной завершения терапии являлись побочные действия, пациенты в группе плацебо прекращали лечение в связи с недостаточной эффективностью. Во всех исследованиях начальные клинические и демографические характеристики были хорошо сбалансированы между группами. Результаты испытаний совпадали. В иследованиях продемонстрировано, что профилактическое лечение топираматом снижало частоту мигрени, рассматриваемую как среднее изменение в месяц частоты приступов при приеме топирамата в дозе 100 мг/сут по сравнению с начальной фазой. В американских испытаниях удалось показать сокращение средней частоты приступов мигрени в месяц для группы больных, принимавших топирамат по 200 мг/сут, в европейском – нет. Авторы считают, что это могло быть обусловлено высоким уровнем прекращения терапии в группе топирамата (79 из 144 рандомизированных пациентов; 63 – в связи с побочными эффектами). При приеме дневной дозы 50 мг наблюдалось сокращение средней частоты приступов мигрени в месяц, которая не была значимой по сравнению с плацебо. Во всех испытаниях доза топирамата 100 мг/сут демонстрировала более быстрое начало действия препарата на протяжении первого месяца. Пропранолол, использовавшийся только в европейском испытании, также показал эффективность в течение первого месяца лечения, которая не отличалась от топирамата. Интересно, что во всех группах топирамата (50, 100 или 200 мг) дозозависимое снижение средней частоты приступов мигрени в месяц не отмечалось, а уровень ответа был выше по сравнению с плацебо. Напротив, сокращение среднего количества дней применения препаратов неотложной помощи наблюдалось только в тех группах, где также значимыми были показатели эффективности по основной методике оценки результата (MIGR-001: 100 мг топирамата – -1,9 дня, 200 мг топирамата – -2,1 дня; MIGR-002: 100 мг топирамата – -2,1 дня, 200 мг топирамата – -2,2 дня; MIGR-003: 100 мг топирамата – -1,5 дня, пропранолол – -1,6 дня; общее для плацебо – -0,8-1,0 дня). В MIGR-002 сообщалось о дополнительном изменении средней продолжительности и тяжести приступа мигрени; так, изменения средней длительности были значимыми для дозы 200 мг/сут, тяжести боли – 100 мг/сут.
По результатам совокупного анализа была получена дополнительная информация, что обусловлено увеличившимся в три раза количеством пациентов. Снова оценивали изменение частоты приступов мигрени в месяц, в том числе количество периодов мигрени, приступов и количество дней с таковой. При сравнении этих показателей с плацебо наблюдалась их значимая редукция. Продолжительность мигрени на протяжении месяца значимо сократилась по сравнению с началом – на 46,5% против 20% в группе плацебо (p < 0,05). Так, существуют достаточные научные доказательства того, что топирамат эффективен для снижения частоты приступов мигрени в дозе 100 мг/сут.

Топирамат при продолжительной профилактике эпизодической мигрени
Согласно данным ряда экспертов, минимальная продолжительность профилактического лечения мигрени рекомендуется на протяжении 6-12 месяцев, прежде чем рассматривать перерыв в терапии (Evers, 2008). Однако большинство пациентов нуждаются в более продолжительной терапии. Клинические испытания, в которых оценивали эффективность профилактического лечения мигрени дольше одного года, малочисленны (Linde et al., 2004). Чтобы продемонстрировать эффективность и хорошую переносимость топирамата, применявшегося для профилактической терапии мигрени на протяжении 14 месяцев, было предпринято открытое расширение двух крупных американских испытаний в период 8 месяцев – MIGR-001 и MIGR-002 (Rapoport et al., 2008). Для включения пациенты должны были завершить двойную слепую фазу или прекратить испытание спустя 4 недели по причине недостаточной эффективности. Все пациенты (n = 567, 159 получали плацебо, 408 – топирамат) прошли титрацию клинически эффективной дозы на протяжении 7 недель. Во время фазы открытого расширения наблюдалось снижение частоты приступов мигрени в месяц у лиц, принимавших топирамат, и пациентов, переведенных из группы плацебо. Однако слабое дополнительное улучшение в течение 8 месяцев не представлялось значимым в группе больных, ранее применявших препарат. Подобно изначальным испытаниям, после первого месяца приема топирамата наблюдалось сокращение средней частоты приступов мигрени, которое оценивалось в группе пациентов, ранее получавших плацебо, в двойной слепой фазе. Кроме того, значимое снижение было отмечено у больных, принимавших 100 и 200 мг/сут топирамата, что сохранялось на протяжении 8 месяцев фазы открытого расширения. Авторы пришли к выводу, что клиническая эффективность у принимавших топирамат, по-видимому, сохранялась, и эффект препарата не снижался со временем, даже у пациентов, которые были переведены с высоких на более низкие дозы.
В 2007 г. Diener et al. разработали новый интересный дизайн исследования. Все пациенты открытым образом принимали топирамат на протяжении 26 недель, а затем были рандомизированы в группы топирамата или плацебо. После 4-8 недель периода титрации (начальная доза 25 мг/сут повышалась на 25 мг в неделю, целевая доза – 100 мг/сут) 818 пациентов были включены в открытую фазу длительностью 26 недель с дальнейшей адаптацией дозы (диапазон – 50-200 мг/сут) и получали стабильную дозу на протяжении четырех недель всего 26-недельного периода. Так, 514 пациентов (из 559, завершивших открытую фазу) были включены в последующую двойную слепую фазу в 26 недель: случайно распределены для продолжения приема своей дозы (n = 255) или переведены на плацебо (n = 259). Наиболее распространенной причиной прекращения терапии в открытой фазе была плохая переносимость (21%), в двойной слепой фазе – недостаточная эффективность (7% при приеме топирамата, 13% – плацебо). За время открытой фазы среднее количество дней с мигренью на протяжении четырех недель сократилось при сравнении начала этой фазы и последних четырех недель (-3,09 дня с мигренью; p < 0,0001). После открытой фазы количество дней с мигренью (при сравнении последних четырех недель открытой фазы с последними четырьмя неделями двойной слепой фазы), как и ожидалось, увеличилось. Среднее увеличение было большим в группе плацебо (1,19 дня, p < 0,0001), чем топирамата (0,10 дня, p = 0,5756), однако не возвращалось к начальному показателю (p < 0,0001). Различия между обеими группами были статистически значимыми (-1,09, p = 0,0011). Количество дней с мигренью стремительно возрастало в первые четыре недели при приеме плацебо, тогда как в группе топирамата несколько увеличивалось после включения в двойную слепую фазу. Различия между группами лечения оставались значимыми на протяжении двойной слепой фазы. Продолжительность мигренозных ГБ оставалась одинаковой в обеих группах, тогда как тяжесть боли в группе топирамата не изменилась при сравнении открытой и двойной слепой фаз, но несколько возросла в таковой плацебо. Кроме того, у пациентов группы плацебо отмечалось большее количество дней приема медикаментов экстренной помощи в открытой фазе, чем у больных группы топирамата (средняя разность – -0,95 дня, p = 0,0007).
Для оценки качества жизни, относящегося к здоровью, в этом испытании использовалось три опросника. Тест оценки влияния головной боли из шести пунктов (HIT-6) не показал значимых отличий, но таковые наблюдались по шкале оценки нетрудоспособности при мигрени (MIDAS). Показатели MIDAS от начала исследования к окончанию двойной слепой фазы возросли на 6 пунктов в группе плацебо, тогда как в группе топирамата оставались без изменений. Краткая форма опросника об общем здоровье (SF-12) продемонстрировала превосходство оценок физикального компонента в группе топирамата. Авторы пришли к заключению, что у пациентов, прекративших прием топирамата или плацебо, наблюдалось большее количество дней с мигренью и более низкое качество жизни, чем у тех, кто продолжал применение препарата. Интересным фактом является то, что, возможно, у больных, принимавших топирамат, польза могла сохраняться даже после прекращения испытания, поскольку количество дней с мигренью не возросло по сравнению с показателями до начала лечения.

Топирамат при лечении хронической мигрени
ГБ – очень динамичное заболевание. Переход от эпизодической к ХМ является нередким. Около 3-4% лиц в общей популяции (Stovner et al., 2007) страдают ежедневной хронической ГБ, которая определяется Silberstein et al. как боль, продолжающаяся более 4 часов от 15 дней в месяц. Самыми важными факторами риска развития ХМ являются избыточное применение препаратов и высокая изначальная частота приступов. Поскольку в пересмотренной версии классификации мигрени Международного общес-тва головной боли (ICHD-2) ХМ определяется как ГБ, наблюдающиеся ≥ 15 дней в месяц, из которых, по крайней мере, 8 приступов соответствуют критериям мигрени без ауры или отвечают на прием медикаментов для лечения острой мигрени (например, триптаны). В литературе обсуждаются альтернативные определения ХМ, и окончательный консенсус в этом вопросе не достигнут.
В нескольких небольших клинических испытаниях сообщали, что топирамат снижает частоту ГБ при ХМ. Совокупный анализ, проведенный Limmroth et al. в 2007 г., привел к заключению, что профилактическое лечение топираматом у пациентов с эпизодической мигренью может снижать риск развития хронических форм ГБ. Было проведено два крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо клинических испытания с параллельными группами топирамата у лиц, страдающих ХМ. По своему дизайну они были практически одинаковыми (ХМ с/без избыточного использования медикаментов, продолжительность двойной слепой фазы – 16 недель, целевая доза топирамата – 100 мг), но при интерпретации результатов следует учесть ряд ключевых отличий. В американском испытании популяция ITT составила 306 человек, применялись видоизмененные критерии мигрени Silberstein и Lipton. Не был разрешен параллельный прием другого препарата для профилактики мигрени, а лечение при острой мигрени можно было проводить не более четырех дней в неделю. Напротив, в европейском исследовании использовались непересмотренные критерии ICHD-2, популяция ITT была намного меньшей (n = 59), но процент пациентов с избыточным применением медикаментов был в два раза выше, чем в американском (78 против 37,6%). Целевая доза топирамата в европейском испытании также составила 100 мг/сут, но разрешалась гибкая титрация дозы от 50 до 200 мг/сут. Кроме того, можно было использовать препараты без каких-либо ограничений, а также параллельно другое профилактическое лечение мигрени за исключением противоэпилептических средств. В испытаниях также отличались критерии включения и разрешение использовать «скоропомощные» препараты. Основная методика оценки результата также была различной: в американском испытании – изменение средней частоты дней с мигренью в месяц по сравнению с началом на протяжении всей двойной слепой фазы, тогда как в европейском основным показателем для оценки результата было изменение среднего количества дней с мигренью в месяц к окончанию двойной слепой фазы. В американском испытании значимое снижение количества мигренозных дней в месяц составило 6,4 ± 5,8 по сравнению с плацебо – 4,1 ± 6,1 (p = 0,032). В европейском исследовании уменьшение среднего количества дней с мигренью в месяц составило -3,5 ± 6,3 по сравнению с плацебо – +0,2 ± 4,7 (p = 0,02). Анализ избыточного использования медикаментов пациентами указал на среднее уменьшение количества дней с мигренью в месяц на 3,5 ± 7,1 дня, что было значимым при сравнении с плацебо, где оно возросло на 0,8 ± 4,8 дня (p = 0,03). Подобные данные были недоступны в американском испытании, но проведенный вторичный анализ показал значимые отличия между группами (p = 0,059) (Diener et al., 2009). В европейском исследовании уровень ответа на лечение – сокращение количества дней с мигренью хотя бы на 50% – был значимым для топирамата (22 против 0%; p = 0,012), в американском – только 25% (Silberstein et al., 2009). В двух испытаниях отличались результаты оценки нетрудоспособности и качества жизни пациентов. Общие показатели шкалы HIT-6 и опросника качества жизни, связанного с мигренью (MSQ), не продемонстрировали значимых изменений при сравнении с плацебо. Значения шкалы MIDAS изменились в европейском, но не в американском испытании, в сферах ролевого и эмоционального функционирования отмечались различия, предпочтительные для топирамата. При оценке острого использования медикаментов в обоих испытаниях не удалось продемонстрировать значимых различий при сравнении с плацебо, но показатели применения параллельного лечения были лучше у пациентов группы топирамата, а не плацебо.
Топирамат в дозе 100 мг/сут представляется эффективным в лечении ХМ. Также положительное действие оказывает и меньшая дозировка – 50 мг/сут (Olesen et al., 2006). По-видимому, общий лечебный эффект не зависит от избыточного использования медикаментов. Таким образом, у пациентов, страдающих ХМ, нет необходимости прекращать прием других препаратов перед началом лечения топираматом.

Безопасность и переносимость топирамата
Наиболее частыми побочными эффектами в опубликованных к настоящему времени крупных контролируемых клинических испытаниях были парестезии в конечностях, слабость, анорексия и тошнота. Парестезии в конечностях могут быть обусловлены ингибированием активности карбоангидразы. По-видимому, нежелательные явления у пациентов чаще возникают при использовании 200 мг топирамата, а не меньших доз. Такое наблюдение четко отмечалось в европейском испытании, где в группе больных, получавших 200 мг топирамата, уровень прекращения исследования по причине побочных эффектов был намного выше. Не было представлено серьезных изменений в результатах лабораторных тестов, витальных признаках или клинических обследованиях. Однако настораживающие побочные явления, относящиеся к когнитивным симптомам (ухудшение памяти, концентрации внимания или речи), наблюдались приблизительно у 10% пациентов, принимавших топирамат, тогда как в группе плацебо – лишь у нескольких человек. Также представляется, что эти эффекты зависят от дозы и более выражены при приеме 200 мг топирамата. Был проведен совокупный анализ, включавший 758 больных: 386 – 100 мг/сут топирамата, 372 – плацебо (Bussone et al., 2005). Самым частым побочным эффектом была парестезия. Она возникала у 50,5% пациентов, но подобно многим другим нежелательным реакциям более чем у 90% пациентов была легкой/умеренной. Отсутствие чувствительности или покалывания обычно ограничивалось периодом лечения, использование препаратов калия могло обеспечить их ослабление. Слабость, которая была вторым по распространенности побочным явлением, приблизительно с такой же частотой встречалась в группе плацебо, как и топирамата (11,8 и 15% соответственно). Другими частыми побочными эффектами были анорексия (топирамат – 14,5%, плацебо – 5,9%), инфекции верхних дыхательных путей (топирамат – 14%, плацебо – 12,6%), тошнота (топирамат – 13,2%, плацебо – 8,9%) и диарея (топирамат – 11,1%, плацебо – 4,3%); о других нежелательных реакциях сообщали менее 10% пациентов в группе топирамата, они включали уменьшение массы тела, головокружение, изменение вкуса, гипоэстезию, бессонницу, трудности запоминания, сонливость, нарушения речи, трудности концентрации внимания и проблемы с настроением. В начале лечения редко могла встречаться закрытоугольная глаукома, которая обычно была преходящей (Lyseng-Williamson et al., 2007). При использовании высоких доз редко наблюдается риск развития дегидратации, которая потенциально может привести к фатальной гипертермии; этот риск выше у лиц более молодого возраста. Гиперхлоремический ацидоз, редко имеющий клиническое значение, может наблюдаться более чем у 10% больных. Нефролитиаз встречается в 1% случаев как следствие ингибирования топираматом карбоангидразы.
Как правило, побочные явления наиболее выражены в начале лечения топираматом, в частности в первые два месяца, и зачастую со временем разрешаются.
В опубликованных крупных клинических испытаниях нежелательные эффекты топирамата фактически ограничивались временем терапии с тенденцией к возникновению в период титрации дозы (Lainez et al., 2007). Например, общая частота парестезии составляла 50,5%, тогда как кумулятивная частота – 45,5% к 28-му дню и 49,5% к 42-му дню двойной слепой фазы. Частота когнитивных симптомов, а также ухудшение аппетита и слабость продемонстрировали схожие характеристики. Из этого следует, что если пациент не испытывал один из этих побочных эффектов в первые два месяца, их возникновение маловероятно.
В то время как увеличение веса является общей проблемой у пациентов, получающих традиционные препараты для профилактики мигрени, известны случаи его уменьшения при приеме топирамата. Представляется, что этот эффект ограничен и более выражен у больных с высоким индексом массы тела (ИМТ). В совокупном анализе Bussone et al. среднее снижение веса к шестому месяцу составило -2,5 кг по сравнению с +0,1 кг в группе плацебо, но у пациентов с избыточной массой тела и ожирением – -3,1 и 3 кг соответственно. Недавно на протяжении 20 недель изучалось влияние топирамата в дозе 100 мг/сут на метаболические и эндокринные параметры у шести пациентов с мигренью вне зависимости от намерения снизить вес. После 20 недель лечения ИМТ уменьшился на 7,2 ± 1,4% по сравнению с начальным показателем. Наблюдались дополнительные метаболические изменения: увеличение концентрации эндотелиального фактора роста сосудов, тенденция к уменьшению секреции герлина (прим. ред.: гормон и пептид, регулирующий чувство голода), тогда как показатели кортизола, интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли a не изменялись (Schutt et al., 2010).
В двух исследованиях, в которых изучали более продолжительный период терапии, побочные эффекты были схожи с теми, которые наблюдались в кратковременных испытаниях. Продолжительное лечение не связано у пациентов с большим риском побочных реакций, которые возникают в первые восемь недель терапии.

Комбинации топирамата с другими превентивными препаратами
Поскольку различные препараты для профилактики мигрени имеют разные механизмы действия и дополняющие эффекты, предположительно, что комбинированное лечение может быть перспективным у пациентов, рефрактерных к монотерапии. Однако крупных контролируемых клинических испытаний, в которых рассматривали этот вопрос, недостаточно. Было проведено несколько небольших исследований. Pascual et al. в 2007 г. опубликовали результаты открытого испытания, в ходе которого изучали комбинацию топирамата с b-блокатором у лиц, страдающих мигренью и рефрактерностью к монотерапии одним из препаратов. Так, 58 больным было назначено комбинированное лечение. У 62% пациентов наблюдался, по крайней мере, умеренный ответ (> 50% снижение частоты), приблизительно у половины из них (44%) – хороший ответ (> 75%) на комбинированную терапию. Однако 17% больных прекратили испытание по причине побочных эффектов, хотя они ранее хорошо переносили монотерапию обоими препаратами. Авторы пришли к заключению, что имеет смысл рассматривать применение комбинированного лечения в качестве потенциальной стратегии у пациентов с рефрактерной мигренью. Keskinbora et al. в 2008 г. в двойном слепом рандомизированном контролируемом испытании, в котором изучали мигренозную ГБ у 73 пациентов, оценивали эффективность амитриптилина и топирамата для профилактики приступов мигрени по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Во всех трех группах лечения (только амитриптилин, только топирамат и амитриптилин с топираматом) отмечалось значимое снижение частоты, продолжительности и тяжести мигрени (для всех показателей p < 0,001). Кроме того, пациенты, принимавшие только амитриптилин или комбинированную терапию, имели лучшую оценку симптомов депрессии по сравнению с группой топирамата. Авторы сделали вывод, что комбинация амитриптилина с топираматом может быть полезной у пациентов с мигренью и сопутствующей депрессией. Хотя сочетание топирамата с другим профилактическим лечением может быть эффективным при терапии рефрактерной мигрени, необходимы дальнейшие исследования. Было проведено испытание, в котором изучали действие и переносимость топирамата (100 мг) в качестве дополнения у пациентов, принимавших профилактический препарат. Все больные имели более трех приступов мигрени в месяц и продолжали профилактическое лечение. В исследование были включены 36 пациентов (25 женщин и 11 мужчин). У 80% больных прежнее (и продолжавшееся) профилактическое лечение состояло в приеме пропранолола или флунаризина (или обоих препаратов). Оценка дополнительной терапии топираматом через три месяца продемонстрировала снижение частоты ГБ с 17 до 3 эпизодов в месяц, продолжительности ГБ – с 559 до 32 минут и интенсивности боли – с 9 до 1 балла по визуальной аналоговой шкале (p < 0,001). Позитивное влияние на частоту и тяжесть мигрени наблюдалось у 83% пациентов, тогда как незначительный эффект или его отсутствие – у 6.
У 30 больных переносимость была хорошей. Наиболее частыми побочными реакциями были парестезии, снижение веса, бессонница и ухудшение ГБ. Неблагоприятных взаимодействий с пропранололом или флунаризином не наблюдалось (Martinez et al., 2003).
Следовательно, у пациентов, не обнаруживающих адекватного ответа на предыдущее профилактическое лечение, в качестве дополнительной терапии может назначаться топирамат. По-видимому, имеет смысл рекомендовать комбинации препаратов в качестве потенциальной стратегии лечения у лиц с рефрактерной мигренью ввиду их дополнительного механизма действия.

Выводы
Существует достаточно научных доказательств эф- фективности топирамата в дозе 100 м/сут в снижении частоты эпизодической мигрени с/без ауры. Пред-ставляется, что топирамат по 100 мг/сут эффективен в лечении ХМ. Также может быть эффективной и меньшая доза (50 мг/сут) препарата. Общий лечебный эффект при ХМ проявляется вне зависимости от избыточного использования медикаментов, поэтому у пациентов нет необходимости прекращать прием других препаратов перед началом терапии топираматом. Отсутствуют данные о лечении длительностью более 14 месяцев, однако результаты проведенных испытаний не вызывают беспокойства по поводу эффективности и безопасности продолжительной терапии. Как правило, топирамат хорошо переносится, а побочные эффекты были умеренной тяжести.
Кроме того, нежелательные явления, такие как парестезии, слабость, тошнота, анорексия и снижение веса, возникают только в первые 8 недель лечения.

Подготовил Станислав Костюченко

Страница сгенерирована за 0.022385 сек