Сборник клинических рекомендаций 2016
Сборник клинических рекомендаций 2015
Сборник клинических рекомендаций 2014
Очерки детской психиатрии 2016
Очерки детской психиатрии
Очерки детской психиатрии. Аутизм

Современные представления о патогенезе болезни Паркинсона

Untitled
Болезнь Паркинсона (БП) – нейродегенеративное заболевание (НДЗ), которое является вторым по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера (БА). НДЗ характеризуются прогрессирующей дисфункцией и гибелью клеток мозга, избирательно вовлекающихся в патологический процесс. После предложенной S. Prusiner прионной теории, за которую в 1997 г. он был удостоен Нобелевской премии, природа НДЗ связывается с нарушением конформации (укладки) жизненно необходимых для клеток мозга белков [1]. В норме аминокислотные цепи клеточных белков мозга для выполнения своих конкретных и незаменимых функций приобретают определенную пространственную конфигурацию (конформацию), сворачиваясь в глобулярную структуру, позволяющую белковой молекуле быть гидрофильной и взаимодействовать с другими клеточными белками. Нарушение процесса сворачивания аминокислотной цепи в ?-спирали приводит к формированию гидрофобных неактивных форм белковой молекулы в виде складчатых ?-слоев, склонных к агрегации (рис. 1). Таким образом, морфологическим субстратом гибели нейронов является нарушение конформации определенных структурных и функциональных белков, с дальнейшим их пакетированием в агрегаты, называемые при БП тельцами Леви (рис. 2).

Уже на ранних стадиях агрегации аномальных протеинов образование свободных радикалов является общим фундаментальным молекулярным механизмом патогенеза оксидативного повреждения, нейродегенерации и клеточной гибели при различных НДЗ [2-5].
Современная классификация конформационных болезней (КБ) мозга определяет в качестве ведущего группообразующего признака патохимическую характеристику белкового субстрата болезни (a-синуклеина, тау-протеина или b-амилоида). То есть для каждой нозологической формы предполагается выделение определенного белка, нарушение конформации и внутриклеточного процессинга которого приводит к формированию соответствующих нерастворимых белковых агрегатов, приводящих к нейродегенерации.
В соответствии с этим принципом КБ подразделяются на:
• синуклеинопатии, к которым относится БП, мультисистемная атрофия, болезнь с тельцами Леви и др.;
• таупатии (лобно-височная деменция, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, боковой амиоторофический склероз (БАС)/паркинсонизм/деменция и др.);
• первичные церебральные амилоидозы (БА, прионные болезни и др.);
• полиглутаминовые болезни (нейродегенерации, обусловленные удлинением белковых полиглутаминовых цепей: хорея Гентингтона, спиноцеребеллярные атаксии, БАС).
Несмотря на то что для каждой группы КБ мозга и каждой конкретной болезни характерен свой собственный клинико-анатомический «портрет», симптоматика и патоморфология различных КБ мозга в значительной степени взаимно перекрываются. Например, паркинсонизм и деменция могут наблюдаться при абсолютном большинстве форм КБ независимо от их нозологической принадлежности.
Избыточное образование белковых молекул с нарушенной пространственной организацией (конформацией) и их агрегатов, приводящих к гибели клеток мозга, является маркером любого нейродегенеративного процесса, но не его непосредственной причиной.
Известно, что при гипоксии в результате энергетического дефицита происходит усиленный белковый синтез в клетке, сопровождаемый угнетением активности убиквитин-протеосомного комплекса, предназначенного для отслеживания и элиминации белковых молекул с аномальной укладкой.
Подобный процесс наблюдается, в частности, при старении. Кроме того, токсические факторы окружающей среды (пестициды, гербициды) способны провоцировать конформационные изменения молекулы a-синуклеина и ускорять темп формирования a-синуклеиновых фибрилл. В этих ситуациях особенно высока вероятность развития НДЗ у лиц-носителей неблагоприятных аллельных вариантов «предрасполагающих» генов, отвечающих за процессы клеточной детоксикации [6-11]. Растущий интерес к КБ как новому классу заболеваний человека подтверждается значительным увеличением в последние годы числа работ, посвященных этой проблеме [6, 12].
Заслуживает внимания появившаяся в последние годы гипотеза ольфакторного патогенеза БП [13]. Нарушение обоняния при БП как первое проявление болезни подтверждено многими исследованиями, начиная с 1975 г. Предполагается, что аномальная складчатая b-форма a-синуклеина, образуясь в эпителии обонятельных луковиц под влиянием факторов внешней среды (подтверждением этому служат результаты экспериментальной ольфакторной иннокуляции вируса герпеса I типа и обезьяньего гепатита), затем трансневрально распространяется на структуры мозга, имеющие связи с обонятельными луковицами. Стадийность распространения патологического процесса с постепенным вовлечением образований ствола, лимбической системы и коры подтверждается гипотезой Н. Braak [14].
После обонятельных луковиц и стволовых образований (locus coeruleus, nuclei raphe) SNc начинает вовлекаться в нейродегенеративный процесс только на 3-й стадии распространения аномального a-синуклеина, следующими на очереди оказываются корковые области (рис. 3).

В 2007 г. Hawkes & Braak предложили гипотезу «двойного удара», основанную на первично инфекционном генезе БП, предполагая проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями: назальным – с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами и гастроинтестинальным, формирующимся в результате сглатывания назального секрета и пенетрацией в Мейснеровское сплетение и структуры n.vagus с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга. Период до поражения SNc может быть достаточно длительным (до 10 лет), но он уже будет характеризоваться немоторными проявлениями БП: нарушением обоняния, сна, депрессией, запорами, нарушением цветовосприятия, специфическими изменениями при транскраниальной сонографии (ТКС) в виде гиперэхогенности черной субстанции, снижением захвата дофамина стриатумом в исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии), реже – болями, синдромом беспокойных ног, апатией, утомляемостью, тревогой). Не противореча прионной теории S. Prusiner, по аналогии с прионными болезнями при БП «патогенный» белок в виде ?-формы ?-синуклеина, становясь матрицей, приводит к своему повторению в уязвимых структурах мозга с последующей гибелью этих структур [38]. Это подтверждается посмертными исследованиями ткани мозга пациентов БП, которым трансплантировали здоровые эмбриональные клетки в черную субстанцию: оказалось, что тельца Леви формировались в клетках подсаженной ткани, свидетельствуя о вовлечении их в нейродегенеративный процесс [15].
Одним из факторов, способных остановить самозапускающуюся систему матричного повторения себе подобных аномальных белковых образований, считается механизм иммунной защиты в глие [16, 17]. Известно, что микроглия играет нейропротекторную роль при различных патологических состояниях в мозге. Фагоцитарная активность микроглии спoсобствует деградации патологических протеинов, накапливающихся в мозге при НДЗ, кроме того, глия обеспечивает мозг нейротрофическими факторами, защищая от нейрональной гибели. Избирательно поражаемые при БП нейроны как раз локализуются в обедненных глией регионах. Однако, с другой стороны, сама же глия способна подавлять свою фагоцитарную активность синтезом провоспалительных факторов, что принято называть гиперактивацией микроглии и расценивать как неблагоприятное условие для протекания патологического процесса [18]. Причем изначально сформированное «воспалительное» состояние микроглии с высоким уровнем цитокинов, возможно, играет существенную роль в возникновении и дальнейшем развитии НДЗ [19-23].
Общим для всей группы НДЗ является длительный «светлый» промежуток между началом неуклонно прогрессирующего губительного процесса отложения в клетках измененного белка и каскадом клинических проявлений, которые, появившись однажды, невозможно повернуть вспять или остановить. С другой стороны, это создает возможности для использования широкого терапевтического окна при условии диагностирования патологического процесса на доклинической стадии или выявления лиц из группы риска.
К сожалению, на сегодняшний день медицина еще не располагает средствами, способными остановить или обратить вспять неуклонно прогрессирующий губительный для мозга процесс, развивающийся при НДЗ. Используемые средства только облегчают проявления болезни, позволяя больному улучшить возможности функционирования. Поэтому случайный факт, обнаруженный вместе с иммунологами, профессором
В.Е. Казмирчук и к. м. н. Д.В. Мальцевым из Института иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, в виде дефицита миелопероксидазы среди наших пациенток, молодых женщин с БП, является, на наш взгляд, одним из шагов, позволяющих пролить свет на некоторые вопросы происхождения БП [24, 25]. Так, 80% представленность БП в структуре всего паркинсонизма (по сравнению с его вторичными или атипичными вариантами – в сумме составляющими остальные 20%) позволяет думать о ее полиэтиологичности. Это открытие позволило сопоставить уже известные и описанные случаи иммунодефицита как причины паркинсонизма, особенно при синдроме Чедиака – Хигаси, с нашими клиническими случаями [26].
Одним из знаменательных достижений современной нейроиммунологии является доказательство участия процессов воспаления в развитии НДЗ. Действительно, признаки воспаления обнаружены в зоне сенильных бляшек при БА, кортикоспинальных путей и передних рогов спинного мозга при БАС, черной субстанции среднего мозга при БП, гиппокампа и медиальных отделов височных долей при так называемой темпоральной мезиальной эпилепсии [27-41, 46].
Признаками такого воспалительного процесса являются повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активация оксидативного стресса и изменение экспрессии ряда поверхностных молекул, в частности рецепторов к цитокинам [42, 43]. Именно такие признаки отмечаются в образцах ткани, полученных из очагов нейродегенерации [44, 45].
Хотя доказательство роли воспаления при нейродегенерациях является важным достижением, вследствие этого открытия возникает множество принципиальных вопросов, ответы на которые все еще не получены. Во-первых, является ли воспаление причиной НДЗ или лишь вторичным процессом, развивающимся вследствие индукции нейродегенеративных изменений? В серии экспериментальных работ было убедительно продемонстрировано, что индукция воспаления в мозге лабораторных животных может приводить к развитию патоморфологических и клинических симптомов, аналогичных таковым при известных НДЗ, в частности БП, а использование противовоспалительных средств, например циклоспорина А, может остановить процесс нейродегенерации [46, 47]. Результаты одного из последних исследований, свидетельствующие о протективном влиянии терапии ибупрофеном на риск развития БП, позволяют сделать обоснованный вывод о том, что воспаление является принципиально важным компонентом патогенеза, а не только простым «свидетелем» нейродегенеративных изменений [48-51]. Во-вторых, не являются ли инфекционные агенты истинной причиной нейродегенерации, учитывая хорошо известный факт, что воспаление – это универсальная реакция организма в ответ на микробное вторжение? Действительно, в этом направлении уже имеется ряд доказательств. Известен тот факт, что при БА избирательно поражаются именно те области мозга, к которым проявляют повышенный тропизм вирусы герпеса [52]. В серии исследований продемонстрировано наличие ДНК вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) в биоптатах, полученных из зон сенильных бляшек у лиц с БА [53-56]. Более того, обнаружено, что наличие аллеля аполипопротеина e4 (АРоЕ e4) в большей мере предрасполагает к развитию БА у пациентов, у которых в паренхиме головного мозга имеется ВПГ-1, по сравнению с теми, кто является только носителями аллеля АРоЕ e4 [57]. Установлено также, что нейроинвазивность ВПГ-1 зависит от общего количества АРоЕ и, особенно, от наличия изоформы ?4, что способствует проявлению латентности этого вируса в ткани головного мозга [58]. Согласно V. Dhawan, K.R. Chaudhuri (2007), в настоящее время приводится перечень инфекционных агентов, потенциально вовлеченных в патогенез БП: HIV, Nocardia asteroids, Japanese encephalitis virus, Influenza A virus, Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii, Prion protein [59].
Отмечено, что примерно у 10% таких пациентов, у которых отмечается легкая иммунная недостаточность, позволяющая избежать летального исхода от инфекционных осложнений в первые два десятилетия жизни, позже закономерно отмечается развитие НДЗ, в частности паркинсонизма, деменции, спиноцеребеллярной дистрофии и периферической нейропатии [60].
Остается загадкой причина личностных особенностей, наблюдаемых на протяжении всей жизни у человека, который заболеет БП во второй период жизни, но уже с момента личностного формирования он будет отличаться обязательностью, надежностью, исполнительностью, не слишком высокой потребностью к поиску нового и креативностью, наряду с отсутствием демонстративности и элементами социальной фобии. Не эти ли особенности личности являются маркерами изначально дефектной дофаминовой иннервации?
И почему при транскраниальной сонографии, случайно проведенной здоровым родственникам больных БП, обнаруживается гиперэхогенность черной субстанции, отражающая дефектность этой области, не сопровождающаяся признаками болезни? Считается, что гиперэхогенность черной субстанции является очень ранним и неизменяемым в течение жизни маркером. Тогда возникает следующий вопрос: не дофаминовый ли дефицит и нарушение дофаминовой иннервации нарушают процессы нейрогенеза в обонятельных луковицах и создают условия для зарождения конформационно измененного белка в их эпителии, откуда и начинается распространение нейродегенеративного процесса в другие наиболее уязвимые структуры мозга, имеющие тесные анатомические связи с обонятельными луковицами? Клетки черной субстанции уже изначально подвергаются действию оксидативного стресса, поскольку процесс превращения леводопы в дофамин в присутствии ионов железа сопровождается образованием большого количества свободных радикалов:
• DA + O2 + H2O > (MAO) > NH3 + H2O2
• GSH + H2O2> (глутатион пероксидаза) > GSSG + 2H2O
• H2O2 + Fe2+ > OH- + OH- + Fe3+
Это может повреждать фосфолипидный слой клеточных мембран и индуцировать апоптоз, а также повреждать другие молекулы, в частности ДНК и протеины. Свободные радикалы элиминируются энзимными системами, такими как глутатион и супероксид дисмутаза. У больных БП доказано снижение активности этих ферментных систем, что обусловлено их подавлением со стороны избытка свободных радикалов. Кроме того, большое количество ионов железа в черной субстанции может приводить к формированию гидроксильных радикалов в результате декомпозиции липидов и пероксида. Функцию частично погибших в результате осксидативного стресса нейронов берут на себя сохранные, но в результате в них ускоряются процессы метаболизма леводопы в дофамин с еще большей активацией процессов свободнорадикального окисления, и процесс приобретает свойства «радиоактивной реакции». Нарушение дофаминовой иннервации обонятельных структур, лимбических и стволовых, приводит к личностным особенностям и немоторным проявлениям БП, в то время как манифестация двигательных нарушений болезни происходит при гибели 70% нейронов черной субстанции спустя 10-20 лет от начала развития нейродегенеративного процесса. Какова же причина появления телец Леви при этом сценарии развития событий, изначально зарождающемся в самой черной субстанции?
В последнее время появляются публикации, касающиеся модулирующего влияния дофамина на клеточную пролиферацию эмбрионального мозга, а также влияния агонистов D2/D3-рецепторов на нейрогенез в ольфакторных луковицах взрослых животных с моделированным поражением источников дофамина [61]. На фоне лечения животных агонистом дофаминовых рецепторов прамипексолом спустя 4 недели было обнаружено усиление нейрогенеза и нейрональной дифференциации в ольфакторных луковицах. В результате усиления экспрессии генов, обеспечивающих повышение уровней эпидермального нейротрофического фактора, наряду с увеличением пролиферации стволовых мозговых клеток, наблюдалось повышение выживаемости вновь генерированных нейронов. Структуры мозга, подвергшиеся нейродегенеративным изменениям, обозначены в гипотезе H. Braak в порядке строгого временного распространения конформационно изменненного белка (при БП – a-синуклеина), который являюется, очевидно, лишь свидетелем патологического процесса, начавшегося в источниках нейрогенеза. В обонятельной луковице и гиппокампе на протяжении всей жизни происходит процесс рождения новых клеток мозга, которые мигрируют по определенным путям в другие области мозга, давая начало новым нейронам и клеткам глии [62]. Нарушение этих процессов в результате дофаминового дефицита, возможно, и замыкает патологический круг, давая нам маркеры в виде отложения агрегатов аномально конформированных белков в структурах мозга, обусловленное, в свою очередь, наличием мутаций в генах, кодирующих синтез белка ?-синуклеина, а также белки убиквитин-протеасомного комплекса, обеспечивающие деградацию аномально синтезированного ?-синуклеина (PARK 1-4, PINK 1, LRRK 1-2 и др.) [60]. Исследования, проводимые с 1967 г., при участии близнецов позволили сделать заключение о том, что, несмотря на значительный вклад генетики в происхождение БП, основной причиной ее возникновения является не генетическая, а сочетанная с другими факторами (рис. 4) [59].

Клиницистам, наблюдающим пациентов БП, известно, что обоняние нарушено не у всех больных. Некоторые из них, особенно женщины с тремор- доминирующим вариантом БП, отмечают даже обострение обонятельных ощущений. У других больных снижение обоняния появляется в процессе прогрессирования двигательных проявлений болезни, а не на домоторной стадии. Следовательно, существующие гипотезы происхождения и патогенеза БП не являются универсальными для всех ее вариантов. В настоящее время получены четкие доказательства вовлечения в патологический процесс различных структур мозга при тремор-доминирующем и акинетико-ригидном вариантах болезни. Последние исследования С. Eggers et al. (2011) с использованием FP-CIT SPECT продемонстрировали соответствие различных клинических вариантов (тремор-доминирующего и акинетико- ригидного) различному вовлечению стуктур мозга в патологический процесс [63]. При тремор-доминирующем варианте наблюдалось более тяжелое нейрональное повреждение в медиальной части компактной зоны черной субстанции, которая проецируется на хвостатое ядро и вентромедиальный таламус (рис. 5а), в то время как при акинетико-ригидном, клинически характеризующимся более быстрым прогрессированием и более выраженными когнитивными нарушениями, повреждалась вентролатеральная часть компактной зоны черной субстанции, что проявлялось нарушением захвата дофамина дорзальным путаменом (рис. 5б).

Результаты этих исследований, возможно, являются отражением полиэтиологичности БП, когда причины зарождения и различная изначальная локализация патологического процесса определяют дальнейшую клиническую картину и прогноз заболевания, что в будущем определит и особенности лечебной тактики. Кроме того, о полиэтиологичности спорадических случаев БП позволяет судить 80% представленность БП в структуре всего паркинсонизма (по сравнению с его вторичными или атипичными вариантами – в сумме составляющими остальные 20%).
Исходя из современных представлений о патогенезе БП, в качестве перспективных в настоящее время рассматриваются следующие:
• прогенирование клеток обонятельного эпителия;
• трансформация мезенхимальных стволовых клеток в направлении дофамин-продуцирующих нейронов;
• экспрессия молекулярных шаперонов;
• активация протеасомного комплекса;
• ингибирование агрегации и процессинга a-синуклеина;
• подавление реакции микроглиальной активции (эритропоэтин и др.) [67].
А среди потенциальных нейропротекторов рассматриваются:
• необратимый ингибитор МАО-В разагилин;
• агонист дофаминовых рецепторов прамипексол;
• коэнзим Q10 (до 2400 мг/сут);
• противовоспалительные средства (ингибиторы ЦОГ-1, ЦОГ-2);
• пептидные факторы роста (доставка в мозг с помощью аденовирусассоциированного вектора);
• повышение экспрессии в мозге генов паркина, PINK1, DJ-1, оказывающих антагонистическое дейс­- твие в отношении a-синуклеинового фибриллогенеза и повышающих устойчивость митохондрий к окислительному стрессу [61].
В настоящее время не существует методов лечения БП, позволяющих остановить или вернуть вспять неуклонно прогрессирующий патологический процесс, однако применяемые патогенетические методы медикаментозного лечения, включая дофаминергические (препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-В и КОМТ) и недофаминергические (амантадины и холинолитики) средства, дают возможность больным БП длительное время сохранять профессиональную и бытовую активность. По-прежнему, спустя многие годы изучения этой проблемы и поисков новых медикаментозных подходов к лечению, препараты леводопы (наком®) остаются самыми эффективными среди всех групп противопаркинсонических средств. Эти препараты рано или поздно будет принимать любой пациент с БП, а правильный подход к своевременному их назначению и ступенчатому титрованию дозы, грамотному сочетанию с другими противопаркинсоническими медикаментами позволит сохранить активность больного с минимальным риском появления побочных эффектов. Выбор тактики лечения всегда основывается на стремлении к достижению оптимальной двигательной активности пациента (как профессиональной, так и бытовой), но при этом учитываются возможное появление побочных эффектов и способы их избежания или минимизации.

Литература
1. Prusiner S.B. Shattuck lecture – neurodegenerative disease and prions / S.B. Prusiner // N Engl J Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1516-1526.
2. Glutatione, oxidative stress and neurodegeneration / J.B. Schutz, J. Lindenau, J.Seyfried, J. Dichgans // Eur J Biochem. – 2000. – Vol. 267. – P. 4904-4911.
3. Jenner P. Oxidative stress in Parkinson’s disease / P. Jenner // Ann Neurol. – 2003. – Vol. 53 (Suppl 3). – P. S26-S36.
4. Free radicals in Parkinson’s disease / E. Koutsilieri, C. Scheller, E. Grunblatt et al. // J Neurol. – 2002. – Vol. 249 (Suppl 2). – P. 1-5.
5. ?-Synuclein activates stress signaling protein kinases and induces neurotoxic responses in human THP-1 and microglial cells / A. Klegeris, S. Pelech, B.I. Giasson et al. // Neurobiol Aging (in press).
6. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга – М.: Янус. – 2003. – 211c.
7. Polymeropoulos M.H.Mutation in the ?-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease / M.N. Polymeropoulos, C. Lavedan, E. Leroy //Science. – 1997. – Vol. 276. –P. 2045-2047.
8. Ibanez P. Causal relation between ?-synuclein gene duplication and familial Parkinson’s disease /P. Ibanez, A.M. Bonnet, B. Debarges // Lancet. – 2004. – Vol. 364. –P. 1169-1171.
9. a-Synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson’s disease / M.C. Chartier-Harlin, J. Kachergus, C. Roumier et al. // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P.1167-1169.
10. a-Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease / A.B. Singleton, M. Farrer, J. Johnson et al. // Science. – 2003. – Vol. 302. – P. 841.
11. LRRK2 expression in normal and pathologic human brain and in human cell lines / J. Miklossy, T. Arai T., J-P. Guo et al. // J Neuropathol Exp Neurol . –2006. – Vol. 65. – P. 953-963.
12. Зуев В.А. От прионных болезней к проблеме старения и смерти // Вестник РАМН. – 2001. – № 1. – С. 46-49.
13. Lerner A., Bagic A. Olfactory patogenesis of idiopatic Parkinson Disease revisited/ A. Lerner, A. Bagic //Mov Disod. – 2008. – Vol. 8. – P. 1076-1084.
14. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease / H.Braak, K.Tredici, U.Rub et al. // Neurobiol Aging. – 2003. – Vol. 24. – P. 197-211.
15. Desplats P., Lee H.J. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein // Proc Natl Acad Sci USA. – 2009. – Vol. 106. – P. 13010-13015.
16. Koenigsknecht-TalbooJ. Microglial phagocitosis induced by fibrillar ?-amyloid and IgGs are differentially regulated by proinflammatory cytokines /J. Koenigsknecht-Talboo, G.E. Landreth //J Neurosci. – 2005. – Vol. 25. – P. 8240-8249.
17. The involvement of glial cell-derived reactive oxygen and nitrogen species in Alzheimer’s disease. In: RogersJ, editor. Neuroinflammatory mechanisms in Alzheimer’s disease: basic and clinical research / D.G. Walker, L.-F. Lue, A. Klegeris , P.L. McGeer // Basel: Birkhauser Verlag. – Vol. 2001. – P. 173-195.
18. Hanisch U.K. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain / U.K. Hanisch, H. Kettenman // Nature Neurosci. – 2007. – Vol.10 (11). – P. 1387-1394.
19. Chemokines in the MPTP model of Parkinson’s disease: absence of CCL2 and its receptor CCR2 does not protect against striatal neurodegeneration / Y.V. Kalkonde, W.W. Morgan, J.Sigala et al. // Brain Res. – 2007. – 1128. – Р. 1-11.
20. CD40/CD40L dyad in the inflammatory and immune responses in the central nervous system / K. Chen, J. Huang, W. Gong et al. // Cell Mol Immunol. – 2006. – Vol. 3. – P. 163-169.
21. Microglial inflammation in the parkinsonian substantia nigra; relationship to ?-synuclein deposition / E. Croisier, L.B. Moran, D.T. Dexter et al. // J Neuroinflamm. – 2005. – Vol. 2. – P. 14-21.
22. Ubogu E.E.The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation / E.E. Ubogu, M.B. Cossoy, R.M. Ransohoff //Trends Pharmacol Sci. – 2006. –Vol. 27. – P. 48-55.
23. Banks W.A. Immunotherapy and neuroimmunology in Alzheimer’s disease: a perspective from the blood-brain barrier / W.A. Banks // Immunotherapy. – 2010 – Vol. 2 (1). – P. 1-3.
24. Казимирчук В.Е., Мальцев Д.В., Слободин Т.Н., Головченко Ю.И. Синдром паркинсонизма у молодых женщин, страдающих дефицитом миелопероксидазы фагоцитов/ Международный неврологический журнал. – 2011. – №1 (39). – С. 15-24.
25. Казімірчук В.Є., Мальцев Д.В., Слободін Т.М., Головченко Ю.І. Синдром паркинсонизма у молодых женщин, страдающих дефицитом миелопероксидазы фагоцитов/ Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 38889 від 29.06. 2011.
26. Chediak-Higashi syndrome with parkinsonism / Silveira-Moriyama L., Moriyama T.S., Gabbi T.V., et al. // Mov Disord. – 2004. – Vol. 19 (4). – P. 472-475.
27. PATH45 Cytoskeletal and inflammatory protein biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis / Ganesalingam J., Lacomis D., Lustgarten J., et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2010. – Vol. 81 (11). – P. 20.
28. Bartels A.L. Neuroinflammation in the pathophysiology of Parkinson’s disease: evidence from animal models to human in vivo studies with [11C]-PK11195 PET/ A.L. Bartels, K.L. Leenders // Mov Disord. – 2007. – Vol. 22 (13). – P. 1852-1856А
29. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson’s and Alzheimer’s disease brains/ P.L. McGeer, S. Itagaki, B.E. Boyes et al. // Neurology 1988. – Vol. 38. – P. 1285-1291.
30. Neuroinflammation Working Group. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. – 2000. – Vol. 21. – P. 383-421.
31. Kim Y.S. Microglia, major player in the brain inflammation: their roles in the pathogenesis of Parkinson’s disease / Y.S. Kim, T.H. Joh //Exp Mol Med. – 2006. – Vol. 38. –P. 333-347.

Полный список литературы, включающий 63 пункта, находится в редакции.

* * *

Страница сгенерирована за 0.023852 сек