Сборник клинических рекомендаций 2016
Сборник клинических рекомендаций 2015
Сборник клинических рекомендаций 2014
Очерки детской психиатрии 2016
Очерки детской психиатрии
Очерки детской психиатрии. Аутизм

Расстройства из спектра аутизма: факторы риска и профилактика

Untitled
Диагностическая категория расстройств из спектра аутизма (РСА) объединяет нарушения общего (первазивного) развития, характеризующиеся качественными нарушениями общения, социального взаимодействия, ограниченными интересами и стереотипными формами поведения [1].
По данным МЗ Украины, заболеваемость РСА с 2006 по 2010 гг. выросла в 2,5 раза. Показатель распространенности аутизма стабильно повышается в течение последних 4 лет: в 2007 г. – на 28,2%; в 2008 г. – на 32,0%, в 2009 г. – на 27,2%, в 2010 г. – на 35,7%. По предварительным данным, в 2011 г. заболеваемость расстройствами F84.0-F84.9 возросла на 29%.
Биологическая терапия расстройства, опирающаяся на принципы доказательной терапии, до настоящего времени не разработана. Специальные методы поведенческой терапии, как, например, прикладной поведенческий анализ (ABA), игровой терапии, такие как техники последовательных минимальных вмешательств (Floortime technique), демонстрируют высокую эффективность, но не могут предотвратить формирование социальной дисфункциональности пациента.
Тяжесть РСА определяется выраженностью нарушений социально-адаптивного поведения и когнитивного функционирования, которые могут варьировать в широком диапазоне. Тем не менее, даже высокофункциональные аутисты на протяжении всей жизни сохраняют дефицит социальной компетентности и, как правило, не могут существовать независимо.
Надежды специалистов, занимающихся изучением РСА, возлагаются на разработку методов эффективной профилактики расстройства.
Профилактика (др.-греч. рrophylaktikos – предохранительный) – комплекс различного рода мероприятий, направленных на предупреждение развития или обострения течения какого-либо расстройства путем устранения или ослабления влияния факторов риска. Традиционно различают первичную, вторичную и третичную профилактику. Ошибочное выделение факторов риска и непродуманные профилактические стратегии вместо снижения риска заболеваемости РСА могут привести к ухудшению состояния здоровья населения.
Первичная профилактика – система мер предупреждения возникновения и воздействия факторов риска развития заболевания. Примерами крайне неудачных стратегий первичной профилактики РСА являются прошедшие во многих странах Европы и США «компании борьбы с вакцинацией». Эти компании не привели к снижению заболеваемости РСА, а, к тому же, ухудшили эпидемическую ситуацию и дискредитировали в глазах педиатров саму идею такого направления первичной профилактики, как «специальный график вакцинации у детей с симптомами аутизма в возрасте до 3 лет».
Вторичная профилактика – комплекс мероприятий, направленных на устранение или ослабление влияния тех факторов риска, которые при определенных условиях могут привести к усилению прогрессирования и ухудшению социального прогноза расстройства. Примерами стратегий вторичной профилактики при РСА являются безглютеновые и бесзказеиновые диеты. По-видимому, эти стратегии могут быть эффективны у детей дошкольного возраста. В более старшем возрасте чрезмерное увлечение родителей специальными диетами нередко сопровождается необоснованным приемом ребенком различных пищевых добавок, снижением внимания к терапевтически эффективным поведенческим интервенциям.
Третичная профилактика – комплекс мероприятий по реабилитации больных, утративших возможность полноценной жизнедеятельности. В случае РСА более уместно говорить об абилитации. Цель третичной профилактики при РСА – социальная (достижение максимально возможного уровня социального функционирования), психологическая (достижение возможности независимости существования), медицинская (устранение поведенческих нарушений) абилитация и предупреждение социальной дисфункциональности. Примером успешной стратегии третичной профилактики является стратегия инклюзивного образования, к числу неуспешных можно отнести дельфинотерапию – метод психотерапии с доказанной в ходе контролируемых исследований неэффективностью.
В настоящее время многие особенности семейной истории и неблагоприятные факторы, воздействующие на организм матери и отца во время зачатия, а также на плод, постнатальные вредные факторы стали объектами исследований с точки зрения их влияния на риск возникновения РСА и тяжесть его течения. Обсуждается связь с повышенным риском развития РСА ряда пренатальных факторов: приема вальпроевой кислоты, талидомида, злоупотребления алкоголем, перенесенной краснухи, а также некоторых перинатальных вредных факторов: низкого веса при рождении (< 2500 г), низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте (< 6 или < 7), гестационного возраста при рождении < 37 недель, кесаревого сечения, врожденных пороков развития [2-4].
Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) беременными женщинами, по-видимому, также повышает риск развития РСА у их детей [5]. Выявлено 2-кратное увеличением риска заболевания РСА детей матерей, которые применяли СИОЗС в течение года до родов, и 3-кратное – при приеме СИОЗС во время первого триместра беременности.
По данным ряда авторов, возраст матери при зачатии ребенка до 30 лет, отца – более 35 лет статистически достоверно связан с риском развития РСА [2, 6, 8]. Риск возникновения РСА статистически значимо возрастает с увеличением возраста как отца, так и матери ребенка на каждые 10 лет [7-8].
К числу важных для РСА факторов риска относятся и внутриутробные инфекции. Было показано, что госпитализация матери в первом триместре беременности в связи с вирусной инфекцией, а во втором триместре – с бактериальной ассоциирована с диагнозом РСА [9]. Существует предположение, что биологическими механизмами бактериального и вирусного факторов риска являются иммунные нарушения и аутоиммунные повреждения желудочно-кишечного тракта, нервной системы и генома плода [10].
Экологические факторы также могут быть мутагенными, повышая риск развития РСА. Установлены пять факторов окружающей среды – ртуть, кадмий, никель, трихлорэтилен и винилхлорид, увеличение экспозиции которых ассоциировано с РСА [11]. Еще три экологических фактора – проживание в регионах, которые являются урбанизированными, расположены в более высоких широтах или регионах с высоким уровнем осадков в течение года, могут быть связаны с недостаточностью солнечной инсоляции и развитием дефицита витамина D.
Витамин D играет важную роль в репарации ДНК и защите генома от окислительного стресса, являющегося основной причиной его повреждения. Факторы, связанные с дефицитом витамина D, предположительно, способствуют повышению частоты новых мутаций и затрудняют восстановление генов [11].

Материал и методы исследования
Целью исследования, проводившегося в отделе медико-социальных проблем терапии психических расстройств Украинского НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии, было выявление и оценка значимости факторов риска РСА, а также разработка новых стратегий профилактики расстройства. Проведено анамнестическое обследование 400 детей в возрасте от 3 до 7 лет с диагнозами РСА (F84.0-F84.9), установленными на основании диагностических критериев DSM-IV. Диагностическая процедура включала опрос родителей с использованием украинской легализованной версии диагностического полуструктурированного интервью аутизма (ADI-R). У 280 из 400 включенных в исследование детей РСА были диагностированы первично. Контрольную группу составили 200 психически здоровых детей в возрасте 3-7 лет.
Семьи детей основной и контрольной групп были подвергнуты ранжированному анамнестическому обследованию, включавшему изучение образа жизни и состояния здоровья родителей в течение года перед зачатием, особенностей протекания беременности у матери, истории развития и заболевания ребенка.
У всех детей оценивались и ранжировались предположительные факторы риска РСА в пренатальный, перинатальный и послеродовой периоды: возраст родителей, наличие тяжелых психических расстройств и задержек развития речи в семейном анамнезе, вредные факторы, связанные с беременностью и родами – курение, прием противоэпилептических препаратов, нейролептиков и антидепрессантов, угрозы выкидышей, бактериальные и вирусные инфекции, кесарево сечение и другие родовспомогательные операции, маленький срок гестации, низкий вес новорожденного, низкий балл по шкале Апгар, гипоксически-ишемическое поражение мозга при рождении. В качестве случаев перенесенных инфекций учитывались указания на респираторные и мочеполовые заболевания, при которых беременные получали специфическую терапию или проходили лечение в стационаре.
С целью доказательства возможной связи факторов риска и РСА был проведен статистический анализ с применением 17-й версии SPSS.

Результаты исследования и их обсуждение
На рисунке 1 представлено распределение включенных в исследование детей с РСА в зависимости от их возраста. Большинство детей были в возрасте 30-50 и 58-71 месяцев.
На рисунке 2 показана зависимость удельного веса рандомизированных детей с РСА от возраста, когда было диагностировано расстройство. Детей с РСА в возрасте 2,5-4 лет рассматривали как своевременно диагностированных, в возрасте 4,5-7 лет квалифицировали как случаи поздней диагностики.
В исследовании только у 7% детей диагноз РСА был установлен в возрасте до 30 месяцев. До 3-летнего возраста расстройство было диагностировано только у каждого четвертого, до 4-летнего – у каждого второго включенного в исследование пациента. К возрасту 6 лет диагнозы РСА были выставлены 95% детей, не более чем у 1% расстройство впервые диагностировалось в период от 6 до 7 лет.
Таким образом, можно констатировать, что большинство родителей, дети которых имеют признаки первазивного развития, обращаются за специализированной психиатрической помощью относительно поздно. По-видимому, это связано с низкой информированностью родителей и врачей первичной медицинской помощи в отношении клинических проявлений РСА и эффективных стратегий помощи таким детям. Вероятно, успешной стратегией вторичной профилактики может стать обучение родителей и врачей общей практики (психообразовательная робота на макросоциальном уровне).
В ходе исследования в основную группу были включены 316 мальчиков и 84 девочки. На рисунке 3 представлена гендерная характеристика рандомизированных пациентов. На рисунке 4 показана зависимость удельного веса включенных в исследование девочек и мальчиков от возраста диагностики у них расстройства. В любом возрасте аутизм у мальчиков диагностируется в несколько раз чаще, чем у девочек. Среди детей, у которых РСА было выявлено в возрасте до 30 месяцев, мальчиков было в четыре раза больше. Число диагностированных случаев расстройства среди мальчиков к 3 годам было в 4,2 раза выше, к 4 – в 4, к 5 – в 3,9, к 6 – в 2,6, к 7 – в 3,7 раза выше, чем среди девочек. Среди поздно диагностированных случаев РСА наблюдалась тенденция к увеличению удельного веса девочек. По-видимому, дополнительными стратегиями вторичной профилактики могут стать изучение гендерных различий протекания РСА у детей, а также действия, направленные на раннюю диагностику первазивных нарушений развития у девочек.

На рисунке 5 представлены факторы риска, ассоциированные с РСА: 1 – задержка речевого развития у одного из родителей, 2 – тяжелое психическое расстройство у родственников первой линии родства, 3 – РСА в семейной истории, 4 – прием антидепрессантов в течение года до зачатия ребенка, 5 – прием антидепрессантов на протяжении 1-го триместра беременности, 6 – применение солей вальпроевой кислоты в течение года до зачатия ребенка, 7 – прием антибиотиков и противовирусных препаратов на протяжении первого триместра беременности, 8 – применение солей вальпроевой кислоты в течение первого триместра беременности, 9 – признаки ипоксически-ишемического поражения мозга во время беременности и родов (низкий балл по шкале Апгар), 10 – срок гестации меньше 38 недель, 11 – инфекции во время беременности, 12 – риск самопроизвольного аборта, 13 – родовспомогательные операции (кесарево сечение), 14 – зачатие путем экстракорпорального оплодотворения, 15 – табакокурение матери, 16 – поздний возраст матери, 17 – поздний возраст отца.

Задержки речевого развития, по меньшей мере, у одного из родителей имели место в семейном анамнезе у 30 из 400 детей с РСА; у 6 из них есть основания предполагать наличие в дошкольном возрасте расстройства рецептивной речи, у 8 отцов расстройства речевой артикуляции определялись на момент обследования.
В контрольной группе в семейном анамнезе не выявлено ни одного случая рецептивного расстройства речи, задержки речевого развития имели место у 4 человек: у 3 отцов – расстройства речевой артикуляции, у одно­го – расстройство экспрессивной речи.
Тяжелые психические заболевания (шизофрения, биполярное расстройство) наблюдались у 28 человек из числа родственников первой линии родства детей с РСА и только у одного родителя ребенка из числа включенных в контрольную группу.
В основной группе в семейной истории установлены 36 случаев расстройств общего развития, в контрольной группе – 2.
В проведенном исследовании большое значение имели факторы, отнесенные к группе таковых, повышающих риск новых мутаций при зачатии ребенка: поздний возраст матери и/или отца на момент зачатия ребенка, зачатие путем экстракорпорального оплодотворения, прием антидепрессантов или солей вальпроевой кислоты в течение года до зачатия ребенка. Каждый из этих факторов коррелировал с более высоким риском развития РСА.
На рисунке 6 приведены гистограммы распределения возраста родителей на момент рождения детей с РСА и контрольной группы. Среди матерей, родивших детей с РСА, женщин в возрасте старше 35 лет было 92 (23%), в контрольной группе – только 14 (7%). Среди отцов детей основной группы на момент зачатия старше 35 лет было 232 человека (58%), контрольной группы – 82 (9%).
Так, фактор экстракорпорального оплодотворения тесно ассоциирован с фактором позднего возраста матерей. В основной группе в результате экстракорпорального оплодотворения родились 7 детей. Все матери новорожденных были старше 35 лет и относились к категории возрастных первородящих. В контрольной группе не было ни одного ребенка, появившегося на свет в результате искусственного оплодотворения.
Таким образом, экстракорпоральное оплодотворение повышало риск развития РСА в семь раз. Тем не менее, не было получено прямых доказательств того, что именно экстракорпоральное оплодотворение, а не поздний возраст матерей или ассоциированные с ним нарушения протекания беременности и патология родов повышают риск РСА.
Высокая конкордантность РСА у монозиготных близнецов и низкая – у дизиготных, хорошо известная исследователям, поддерживает гипотезу, что в основе значительного числа новых случаев расстройства может лежать появление новых мутаций. В рассматриваемом исследовании высокие значения интегрального показателя, такого как «факторы, повышающие риск новых мутаций при зачатии ребенка», позитивно коррелировали с отдельными признаками, отнесенными к другому показателю, – «факторы риска, связанные с рождением ребенка»: гипоксически-ишемическим поражением мозга (низким баллом по шкале Апгар при рождении), родовспомогательными операциями, небольшой (менее 38 недель) длительностью периода гестации при рождении.
Родовспомогательные операции имели место в акушерском анамнезе 40 детей основной и 4 детей контрольной групп (p < 0,001), инфекции и угроза самопроизвольного аборта – у 25 и 6 (p < 0,01), а также у 18 и 4 (p < 0,01) матерей в группах сравнения соответственно.
Низкий, менее 38 недель, срок гестации наблюдался у 22 пациентов с РСА и только у 5 – контрольной группы. Из числа детей с РСА, рожденных вследствие экстракорпорального оплодотворения, большинство (5 человек) родились недоношенными с признаками гипоксически-ишемического поражения ЦНС.
На рисунке 7 приведены диаграммы распределений детей с РСА и здоровых детей в зависимости от оценок в баллах по шкале Апгар при рождении. У пациентов с РСА оценка по шкале Апгар варьировала в диапазоне от 6 до 10 баллов, в контрольной группе – от 7 до 10 баллов. Логарифмические линии аппроксимации и сглаживания распределений детей в основной и контрольной группах свидетельствуют о большей вероятности экзацербации (обострения) РСА при гипоксически-ишемическом поражении мозга.

Прием некоторых лекарственных средств в течение года до рождения ребенка – в период времени, непосредственно предшествующий зачатию или во время зачатия, в исследовании был ассоциирован с увеличением риска развития РСА. Прием матерями детей основной группы антидепрессантов и солей вальпроевой кислоты сопровождался шестикратным повышением риска развития заболевания. При применении в первом триместре беременности антидепрессантов риск развития РСА возрастал в два раза, антибиотиков, противовирусных препаратов и солей вальпроевой кислоты – в четыре раза.
Полученные данные о повышенной частоте приема некоторых фармакологических средств в преморбиде детей с РСА не доказывают того факта, что применение именно этих лекарств повышает риск заболевания. Возможно, что в исследовании была обнаружена ассоциация с РСА не приема матерями антидепрессантов и солей вальпроевой кислоты, а заболеваний, в связи с которыми женщины получали данные препараты. Полученные результаты можно также объяснить тем, что РСА, аффективные расстройства и эпилепсия могут иметь общие нейробиологические предикторы, например, они могут быть связаны с одинаковыми проявлениями генного полиморфизма.
Действие токсических факторов во время беременности также, по-видимому, повышает риск РСА. Табакокурение во время беременности увеличивает риск РСА в 2,6 раза; 21% матерей основной и только 8% контрольной группы курили во время беременности. Прием антибактериальных и противовирусных препаратов во время беременности повышает риск аутизма в 4 раза, инфекции – в 4,2.
В ходе исследования выявлено, что среди многочисленных факторов риска РСА более сильным влиянием характеризуются те, действие которых принято связывать с появлением новых мутаций при зачатии ребенка: поздний возраст матери и/или отца на момент зачатия, зачатие путем экстракорпорального оплодотворения, прием антидепрессантов или солей вальпроевой кислоты в течение года до зачатия ребенка.
Поздний возраст отцов в значительной мере повышает риск развития РСА у их детей, чем таковой матерей. Этот факт, по-видимому, можно объяснить тем, что у мужчин старше 35 лет плотность генетических мутаций выше, чем у женщин аналогичного возраста.

Выводы
Таким образом, полученные данные позволяют отнести охрану здоровья родителей в период зачатия ребенка к стратегиям первичной профилактики РСА. Важной является пропаганда здорового образа жизни, охрана репродуктивного здоровья не только матери, но и отца будущего ребенка.
Действие токсических факторов во время беременности (курение, вирусные и бактериальные заболевания, прием лекарственных средств), как показало исследование, также повышает риск РСА. Важное значение, по-видимому, имеют и другие вредные факторы перинатального периода. Было доказано повышение риска развития аутизма при наличии одного или нескольких неблагоприятных событий акушерского анамнеза, таких как низкий вес при рождении (< 2500 г), низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте (< 6 или 7), гестационный возраст при рождении < 37 недель, родовспомогательные операции в акушерском анамнезе.
Следует обратить внимание на то, что различные вредные факторы во время беременности влияют на риск развития РСА в равной степени. Также требуют объяснения полученные данные о том, что прием женщинами в первом триместре беременности антидепрессантов и солей вальпроевой кислоты повышал риск РСА в меньшей степени, чем во время нее и перед зачатием.
Можно предположить, что биологические механизмы, лежащие в основе РСА, с одной стороны, включают в себя появление новых мутаций в яйцеклетках и сперматозоидах родителей, связанных со старением их организмов, с другой стороны, неразрывно связаны с изменениями в генетическом импринтинге, повышающими вероятность таких мутаций и снижающих возможность регенерации генов. Поздний возраст матери и/или отца на момент оплодотворения, зачатие путем экстракорпорального оплодотворения повышают не только непосредственно риск заболевания ребенка РСА, но и риск рождения ребенка с низким гестационным периодом и гипоксически-ишемическим поражением мозга. Недоношенность и гипоксически-ишемическое поражение мозга, в свою очередь, могут увеличивать генный полиморфизм и экспрессию генов, повышая риск развития РСА [2,6,13].
По-видимому, обеспечение благоприятного протекания беременности можно отнести к числу стратегий вторичной профилактики РСА.

Литература
1. Filipek P.A., Accardo P.J., Baranek G.T., Cook Jr. E.H., Dawson G., Gordon B., Gravel J.S., Johnson C.P., Kellen R.J., Levy S.E., Minshew N.J., Prizant B.M., Rapin I., Rogers S.J., Stone W.L., Teplin S., Tuchman R.F., Volkmar F.R. The screening and diagnosis of autism spectrum disorders. // Journal of Autism and Developmental Disorders, 1999. – V. 29. – № 2. – P. 439-484.
2. Larsson H.J., Eaton W.W., Madsen K.M., et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status // Am J Epidemiol. – 2005. – V. 161. – P. 916-925.
3. Hultman C.M., Sparen P., Cnattingius S. Perinatal risk factors for infantile autism // Epidemiology. – 2002. – V. 13. – P. 417 – 423.

Полный список литературы, включающий 13 пунктов, находится в редакции.

Страница сгенерирована за 0.031418 сек