Сборник клинических рекомендаций 2016
Сборник клинических рекомендаций 2015
Сборник клинических рекомендаций 2014
Очерки детской психиатрии 2016
Очерки детской психиатрии
Очерки детской психиатрии. Аутизм

Патогенез и современные подходы к лечению хронической боли

Untitled
Боль и удовольствие – две гигантские движущие силы, определяющие поведение человека. Боль является субъективным ответом на ноцицептивную информацию, пришедшую в мозг, и может абсолютно не соответствовать параметрам интенсивности и продолжительности повреждающего воздействия. Ощущение боли может зависеть от ряда эмоциональных и когнитивных факторов, включая тревогу, ожидание (предчувствие) боли, опыт прошлых переживаний, социокультурные влияния.
Для выбора правильной тактики при лечении болевых синдромов, как правило, сопряженных с нарушением качества жизни, тревожными, депрессивными расстройствами, нарушением сна, необходимо понимание тонких патогенетических механизмов боли.
В настоящее время механизм формирования болевого ощущения представляется следующим образом [1].
В ответ на повреждающий стимул в ткани выделяются брадикинины и простагландины, молекулы которых способствуют секреции вещества Р, выделяющегося через терминали аксона, несущего болевую импульсацию, что, в свою очередь, стимулирует выделение гистамина тучными клетками, обусловливая вазодилатацию (рис. 1).

На угнетение этого механизма направлено действие нестероидных противовоспалительных препаратов.
Афферентные ноцицептивные стимулы от болевых рецепторов (ноцицепторов) проводятся миелинизированными Аd-, Аb- и немиелинизированными С-волокнами перифертческих нервов к нейронам задних рогов спинного мозга. Аd-афференты (имеющие отношение к механорецепторам) активируют ингибиторный ГАМК-интернейрон заднего рога, в результате чего ограничивается поступление ноцицептивной информации в таламус и дальше в кору, а С-афференты, наоборот, облегчают болевой поток (рис. 2). В норме существует баланс между активирующими и тормозными влияниями, в результате меньший по интенсивности сигнал достигает таламуса и сенсорной коры (воротная теория боли). Но если болевой импульс достаточно сильный, он способен перекрывать ингибиторное влияние тормозных интернейронов желатинозного вещества задних рогов.

Для снижения чувствительности периферических ноцицепторов используют анестезирующие средства в виде пластырей или блокад и сочетают их с нестероидными противовоспалительными препаратами.
Восходящие пути от заднего рога направляются не только по спиноталамическому пути к чувствительно-дискриминантным (рис. 3), но и к аффективно-мотивационным доменам мозга (рис. 4). Если первые (таламус, сенсорная кора) позволяют определить локализацию боли, то вторые – характер, интенсивность, эмоциональное участие.

Эмоционально-мотивационный компонент боли осуществляется посредством связей сенсорных структур спинного мозга с нейронами ретикулярной формации, околоводопроводного серого вещества (PAG), которые являются источниками восходящей импульсации в миндалину, отделы префронтальной коры (PFC), в том числе переднюю поясную извилину, то есть структуры мозга, формирующие эмоционально-мотивационные реакции (рис. 4). Метод функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) позволил выявить активацию этих отделов мозга во время переживания болевых ощущений, что объясняет тесную связь депрессии и тревожных расстройств с болевыми синдромами. Примечательно, что эти области активируются симметрично, независимо от стороны восприятия болевых импульсов, подтверждая положение о том, что ощущение боли – это не только определение ее локализации.
Нисходящие пути, регулирующие боль, начинаются с тех же регионов, в которые приходила афферентная ноцицептивная информация с периферии: PFC, передней поясной извилины, островка, гипоталамуса, миндалины (рис. 5А). Эти пути конвергируют на нейронах PAG (основной антиноцицептивной структуре мозга), в свою очередь, отдающих проекции чувствительным нейронам заднего рога. Именно в PAG и области задних рогов сконцентрированы опиоидные рецепторы, являющиеся важнейшими модуляторами боли (рис. 5Б).

Эндогенная опиатная система является одним из основных противоболевых механизмов организма. В медицине ХVII-XVIII ст. широко применяли опиум, затем морфий и героин для облегчения болей. В настоящее время в общих чертах известен двойной механизм их действия на опиатные рецепторы, широко представленные в различных тканях, но особенно в мозге, в том числе в PAG и задних рогах спинного мозга.
Эндогенные опиоиды, а также морфин и морфиноподобные вещества при системном введении угнетают действие аллогенных веществ типа брадикинина и простагландинов уже на уровне периферических ноцицепторов. Влияние их на рецепторы заднего рога вызывает снижение активности С-волокон, при этом ингибируется выделение вещества Р. Угнетающее действие опиоидов и морфина прослеживается на всех уровнях переключения болевой импульсации (ретикулярная формация, PAG, таламус, лобная кора). При активации опиоидных механизмов гипоталамуса возбуждаются нейроны его паравентрикулярных ядер, блокируется проведение ноцицептивной импульсации центральным путем, а также увеличивается выделение гипофизарного эндорфина.
Так в общих чертах выглядят современные представления о механизмах боли, обработке болевой информации в мозге и механизмах противоболевой защиты.
Особый клинический интерес вызывает боль не ноцицептивная, то есть связанная с внешним раздражением (воздействием на периферические ноцицепторы), а нейропатическая боль (НБ), вызванная патологией соматосенсорной системы на любом уровне – периферическом или центральном. Она, как правило, постоянна, не ослабевает под влиянием противовоспалительных средств и анальгетиков, сопровождается такими чувствительными феноменами, как парестезии, дизестезии, аллодиния, гипералгезия, наряду с негативными симптомами в виде гипестезии или анестезии.
Диабетическая полинейропатия, постгерпетическая, тригеминальная невралгии, постинсультная боль, боль при других неврологических заболеваниях (например, рассеянном склерозе или болезни Паркинсона), травмах или опухолях периферических нервов, спинного или головного мозга – лишь небольшой перечень причин формирования хронических болевых синдромов. Основные исследования по изучению патогенеза НБ указывают на то, что повреждение афферентных путей на любом уровне является необходимым фактором для ее формирования, причем к ее развитию может вести одновременно несколько механизмов, не зависящих от причины заболевания [2]. Клиническая значимость в выявлении механизмов боли приобретает колоссальное значение при определении лечебной тактики, так как для воздействия на различные механизмы требуются свои терапевтические стратегии. Поэтому в настоящее время большую актуальность приобретает сопоставление клинических проявлений с патогенетическими механизмами боли [2].
Если в физиологических условиях активация немиелинизированных С-волокон и толстых миелинизированных А-ноцицептивных афферентных волокон, возникающая в ответ на повреждение тканей, сопровождается повышением порогов активности ноцицепторов к механическим, температурным, химическим раздражителям (рис. 6А), то при НБ эти механизмы изменяются. После периферического повреждения нерва любой этиологии спонтанная активность обнаруживается как в поврежденных, так и в интактных (сохраняющих контакт с периферическим органом, например, кожей) ноцицептивных афферентах (рис. 6Б) [3-5]. Спонтанная эктопическая активность в них запускает экспрессию Na+-каналов на неповрежденных волокнах.

Спонтанная активность в С-ноцицепторах способствует вторичным изменениям во втором чувствительном нейроне, расположенном в задних рогах спинного мозга, в виде повышения его возбудимости и гиперреактивности (рис. 6В), облегчая импульсацию по механо- и температурным А-волокнам и являясь причиной развития некоторых проявлений НБ. К таким проявлениям относят боль в ответ на механические, температурные, то есть не болевые, стимулы (аллодиния), интенсивная боль в ответ на незначительный болевой стимул (гипералгезия), а также возникновение неприятных спонтанных пароксизмальных ощущений, таких как жжение, прострел, покалывание, ползание мурашек, электрические разряды даже в отсутствие внешнего раздражения (парестезия, дизестезия) [6].
Доказательство ключевой роли Na+-каналов в патогенезе НБ было получено в результате изучения боли у пациентов с эритромелалгией и пароксизмальным экстремальным болевым расстройством, проявляющимся тяжелой продолжительной болью в различных частях тела. Эти наследственные заболевания связаны с мутацией в гене SCN9A, кодирующем потенциал-зависимые Na+-каналы [7]. Микронейрография свидетельствует об эктопической активности ноцицептивных афферентов: при данных наследственных болезнях эта активность вызвана первичным нарушением функции Na+-каналов, а не повреждением нерва, являющимся триггером в дальнейшем развитии каналопатии, как при других видах нейропатий [8, 9].
Воспаление, как результат неврального повреждения, индуцирует активацию макрофагов в нервном волокне и спинальном ганглии, синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли a (TNF-a) (рис. 6Г). Активированная микроглия также высвобождает иммунные модуляторы, поддерживающие НБ [10, 11]. Эти воспалительные процессы в окружающих нервные окончания тканях привносят свой вклад в периферическую сенситизацию в виде снижения болевых порогов и повышения мембранной возбудимости [12].
Кроме экспрессии Na+-каналов после периферического неврального повреждения происходит гибель ингибиторных ГАМК-интернейронов в спинальном ганглии [13, 14]. Ингибиторные интернейроны и нисходящая модулирующая боль система (зеленые пути на рис. 6В) в ответ на нейрональное повреждениие теряют контроль над повышенной активностью нейронов заднего рога, в еще большей степени облегчая их гипервозбудимость. Эти изменения ведут к нейрональной гипервозбудимости, которая дает возможность в норме тормозящим боль механочувствительным афферентным волокнам Аb и Аd активировать ноцицептивные нейроны второго порядка. Это означает, что даже обычный тактильный стимул (например, легкое почесывание) способен вызывать боль. Продолжающиеся разряды в измененных ноцицептивных волокнах способствуют высвобождению возбуждающих аминокислот и нейропептидов в заднем роге, происходит деполяризация постсинаптической мембраны, открывающая потенциал-зависимые Са++-каналы в нейронах заднего рога, вход Са++ в клетку, высвобождение глутамата и распространение возбуждающего потенциала по дендритам [15].
Так, в процессы центральной сенситизации вовлекаются пресинаптические (опиодные рецепторы, Ca++-каналы) и постсинаптические молекулярные структуры (глутаматные, каинатные, серотониновые, ГАМК-рецепторы, Na+-каналы). Это объясняет эффективность антиконвульсантов (преимущественно изменяющих активность Са++-каналов – габапентина и прегабалина) и антидепрессантов (в основном двойного действия) в лечении хронической НБ. Антидепрессанты усиливают нисходящие модулирующие боль пути посредством серотонинергических и норадренергических проекций.
Подобные механизмы возникают не только на уровне спинного мозга, но и на супраспинальных уровнях [16-18]. Гиперактивность ноцицептивных нейронов заднего рога при снижении тормозящих ГАМК-влияний создает предпосылки для нарушения регулирующего влияния надсегментарных (лимбических) структур, в которых формируются очаги возбуждения, а это создает условия для поддержания ощущения боли даже после удаления ее источника.
Известный факт о повышении частоты появления НБ с возрастом и у больных деменцией, позволяет объяснить еще один механизм ее формирования, связанный со снижением активности наиболее мощного модулирующего боль источника нисходящего пути, тормозящего восходящие болевые сигналы – дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC). При снижении ее активности нарушается баланс между двумя системами – болевой и противоболевой [19]. Роль лобных отделов мозга в модулировании боли подтверждает факт снижения ответа на плацебо-аналгезию у лиц с деменцией [20]. C другой стороны, снижение плотности серого вещества в DLPFC возникает у больных с хронической болью в спине, продолжающейся, как минимум, в течение года. Не вызывает сомнения тот факт, что длительный болевой синдром всегда является хроническим стрессом для мозга, сопровождается негативным аффектом и формирует подкорковую лимбическую доминанту независимо от этиологии заболевания. Длительная боль создает отрицательную эмоциональную доминанту с активацией миндалины, нарушением контроля над синтезом АКТГ и кортизола, мишенью для которого становится ингибирование нейрогенеза в гиппокампе, что, в свою очередь, приводит к истощению нейротрофических возможностей мозга. Это является еще одним подтверждением эффективности антидепрессантов, влияющих на восстанавление активности DLPFC, сниженную в результате развития депрессии и тревоги, ассоциированных с болью, а также антиконвульсантов, способных гасить патологическую доминанту в лимбических структурах. В целом, эмоционально-когнитивный механизм является ведущим в развитии хронических болевых синдромов. Потерю серого вещества DLPFC обусловливают также медикаменты или наркотические вещества, оказывающие токсическое влияние на DLPFC. Необходимо учитывать это при лечении и не злоупотреблять обезболивающими средствами, длительное применение которых может привести к снижению болевого порога. Тем не менее, острая боль должна быть купирована для предупреждения образования патологической доминанты в мозге и хронизации болевого синдрома.
Исследования последних 15 лет, посвященные нейробиологии боли, базируются на том, что боль, кроме сенсорных ощущений, представляет собой эмоциональный и когнитивный опыт. Как показали исследования с фМРТ, проноцицептивные и ингибиторные системы остаются основными путями, по которым когнитивные и эмоциональные влияния изменяют переживание боли и болевые ощущения в эффектах плацебо [21-23]. При уверенности в избавлении от боли, ослаблении страха перед ней активируется PFC, и аналгезия возникает, очевидно, благодаря ее связям с NAcc и подавлению активности миндалины, роль которой заключается в придании эмоциональной окраски любой информации, приходящей из чувствительных областей мозга, в формировании страха, тревоги и избегании потенциальной опасности [24-29]. При сниженной активности PFC происходят генерализация тревоги посредством миндалины – парагиппокампальных механизмов, усиление боли и создание предпосылок для ее хронизации [29, 30]. Боль, с одной стороны, тревога и депрессия – с другой, являются взаимозависимыми: хроническая боль создает условия для развития тревожно-депрессивных расстройств, а они, в свою очередь, по описанным выше механизмам обусловливают хронизацию боли.
Негативные и позитивные ожидания являются мощными модулирующими поведенческими факторами. Например, ожидание избавления от боли уменьшает активацию чувствительной коры, островка, поясной извилины (болевого матрикса), что составляет основу эффекта плацебо [31].
Исследования последних лет по изучению эффекта плацебо с использованием позитронно-эмиссионной томографии и фМРТ показали вовлечение фронто-лимбико-стволовых структур, стимулирующих эндогенную опиоидную и дофаминовую системы. В этих исследованиях у лиц, показавших хороший плацебо-аналгезирующий ответ, обнаружена также высокая эффективность при назначении опиоидов. Был сделан вывод о возможной индивидуальной активности или плотности µ-опиодных рецепторов у этих пациентов. Интересно, что в период ожидания эффекта плацебо активировались когнитивно-лимбические регионы мозга и µ-опиодные рецепторы [32]. Ключевой структурой в этих процессах оказалось прилежащее ядро (NAcc), получающее дофаминовые проекции в предвидении или ощущении удовольствия. Плацебо-аналгезия повышает функциональные связи между АСС и PAG, лимбическими структурами и PFC [33]. Усиление позитивного настроя на предстоящее лечение уменьшает тревогу и повышает эффект плацебо [34-36].
Таким образом, общее функциональное состояние организма предопределяет баланс между ноцицептивными и антиноцицептивными механизмами, а следовательно, формирование болевого порога. Поэтому медикаментозное или психотерапевтическое влияние на эмоциональное состояние пациента является основой для эффективности противоболевых средств.
Лечение НБ остается сложной задачей во многих случаях. Эти трудности являются результатом гетерогенности патогенетических механизмов при НБ и частым сочетанием с психологическими и эмоциональными аспектами хронической боли.
Например, боль в нижней части спины – гетерогенное страдание, поскольку различные механизмы, генерирующие боль, могут комбинироваться у одного больного. При этом ноцицептивный и нейропатический компоненты должны быть разделены для выбора правильной тактики лечения. Например, у 25-40% пациентов с болью в нижней части спины при сочетании обоих компонентов боли, преобладающим оказывается нейропатический [37]. Причем следует принять во внимание, что нейропатические механизмы боли также полимодальны. Например, при боли в нижней части спины разрастание (спраутинг) волокон синувертебрального нерва в дегенерированном диске, как результат цитокиновых провоспалительных реакций, создает локально-нейропатический механизм боли; механическая компрессия корешка обусловливает механическую нейропатическую корешковую боль; медиаторы воспаления, возникающие в ответ на дегенеративные изменения в диске, без какой-либо механической компрессии, влияют на развитие воспалительно-нейропатического повреждения корешка [38]. К указанным механизмам НБ у этих больных присоединяются коморбидные состояния, такие как тревога, депрессия, нарушения сна, что оказывает влияние на переносимость болевого синдрома и торпидность к лечению.
К препаратам первой линии с доказанной эффективностью для лечения НБ относятся агонисты опиоидных рецепторов (морфин, оксикодон, метадон, леворфанол, трамадол); блокаторы Na+-каналов (5% лидокаиновые пластыри), антидепрессанты (трициклические – амитриптилин и нортриптилин, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина – венлафаксин и дулоксетин) и антиконвульсанты – модуляторы активности Са++-каналов (прегабалин и габапентин) [39-43]. Данные антиконвульсанты имеют сродство к белковому фрагменту a2-d Са++-канала на центральных терминалях афферентных ноцицепторов, снижая высвобождение глутамата и, таким образом, уменьшают гипервозбудимость нейронов заднего рога и супраспинальных структур. Оба антиконвульсанта широко изучены для лечения периферической НБ, однако большинство исследований последних лет указывают на особую эффективность прегабалина при НБ центрального происхождения [44]. К этому следует добавить, что при постгерпетической невралгии, диабетической полинейропатии, боли в нижней части спины сочетание прегабалина с агонистами опиоидных рецепторов, прегабалина с лидокаином местного применения показало лучший обезболивающий эффект при более низких дозах, чем применение одного препарата без прегабалина. Обнадеживают результаты исследований по оценке комбинированной терапии с нортриптилином [45-47].
Эффективность медикаментозной терапии НБ и рекомендации по использованию лекарственных средств представлены в таблице [52-54].

Нельзя не упомянуть о мигрени, относящейся к каналопатиям и имеющей патогенетические пересечения как с НБ, так и эпилепсией. Ключевым патогенетическим звеном в происхождении приступов мигрени, как стало известно в результате исследований последних лет с применением фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии, является гипервозбудимость коры, обусловливающая усиление энергетических потребностей нейронов и сменяющаяся медленно распространяющейся волной нейрональной деполяризации (супрессией спонтанной нейрональной активности), которая сопровождается церебральной гипоперфузией, а также вовлечением тригеминоваскулярной системы [48, 49]. Установлена взаимосвязь между корковой распространяющейся депрессией и инициацией боли при мигрени. Запускает этот механизм критический дефицит корковых тормозных механизмов и формирование квазиэпилептиформных фокусов в стволовых структурах мозга, а непосредственной причиной заболевания и появления описанного каскада реакций является, очевидно, генетически обусловленная каналопатия. В отдельных случаях семейной мигрени выявлены различные мутации генов, детерминирующих синтез субъединиц и функциональную активность ионных каналов. В одних случаях это нарушение функции Са++-каналов, что приводит к увеличению концентрации кальция в синаптической щели и повышению активности NMDA-рецепторов; в других – Na+/K-АТФазы, в результате чего снижается концентрация ионов калия в межклеточном пространстве; в третьих – Na+-каналов, повышая концентрацию внутриклеточного натрия. Мутации некоторых генов (ATP1A2, CACNA1A, EAAT1) могут проявляться развитием и мигрени, и эпилепсии. Экспериментальные исследования показали, что ключевую роль в провоцировании корковой распространяющейся депрессии при мигрени играют повышение концентрации глутамата в синаптической щели и увеличение содержания внеклеточного калия, а распространение волны деполяризации сопровождается увеличением внутриклеточного содержания Na+ и Cl-, а также К+, глутамата, оксида азота и АТФ в межклеточном пространстве. Установлено, что такие изменения нейрохимии при достижении критического уровня могут приводить к активации и сенситизации тригеминальных нейронов.
Мигрень и НБ объединяют ряд средств с доказанной эффективностью для профилактики приступов мигрени и лечения НБ. К ним относятся антиконвульсанты, рекомендуемые при НБ: топирамат (50-200 мг/сут), вальпроат натрия (800-1500 мг/сут), габапентин (1200-2400 мг/сут), прегабалин (75-300 мг/сут), об эффективности которого свидетельствует все большее появление результатов рандомизированных исследований), а также антидепрессанты – амитриптилин (25-150 мг/сут) и венлафаксин (75-150 мг/сут) [50, 51].
Новые открытия указывают на вероятную глобальную универсальность патогенетических механизмов многих страданий. Это, в свою очередь, сужает арсенал медикаментов, оставляя только те, которые зарекомендовали себя как универсальные средства. К таким препаратам относится и антиконвульсант прегабалин (лирика), зарегистрированный не только для лечения парциальных эпилептических припадков и различных видов НБ, но и генерализованного тревожного расстройства.

Литература
1. Baron R. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms and treatment/ The Lancet. – 2010. –Vol.9. –P.807-819.
2. Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain – a clinical perspective/Nat Clin Pract Neurol. – 2006. –Vol.2. –P.95-106.
3. Amir R., Kocsis J.D., Devor M. Multiple interacting sites of ectopic spike electrogenesis in primary sensory neurons/ J Neurosci. – 2005. – Vol. 25. –P. 2576-2585.
4. Wu G., Ringkamp M., Murinson B.B. et al. Degeneration of myelinated efferent fibers induces spontaneous activity in uninjured C-fiber afferents/ J Neurosci. – 2002. –Vol. 22. –P.7746-7753.
5. Bostock H., Campero M., Serra J., Ochoa J.L. Temperature-dependent double spikes in C-nociceptors of neuropatic pain patients/ Brain. – 2005. –Vol. 128. –P. 2154-2163.
6. Hains B.C., Waxman S.C. Sodium channel expression and the molecular pathophysiology of pain after SCI/Prog Brain Res. – 2007. – Vol.161. –P.195-203.
7. Dib-Hajj S.D., Black J.A., Waxman S.C. Voltage-gated sodium cannels: therapeutic targets for pain/ Pain Med. – 2009. –Vol. 10. – P. 1260-1269.
8. Orstavik K., Jorum E. Microneurographic findings of relevance to pain in patients with erythromelalgia and patients with diabetic neuropathy/ Neurosci Lett. -2010. –Vol.470. –P. 108-114.
9. Orstavik K., Weidner C., Schmidt R. et al. Pathological C-fibres in patients with a chronic painful condition/ Brain. – 2003. –Vol.126. – P. 567-578.
10. Scholz J., Woolf C.J. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia/ Nat Neurosci. -2007. –Vol. 10. –P. 1361-1368.
11. Saab C.Y., Waxman S.C., Hauns B.C. Alarm or curse? The pain of neuroinflammation/ Brain Res Rev. – 2008. –Vol.58. –P. 226-235.
12. Milligan E.D., Watkins I.R. Pathological and protective roles of glia in chronic pain/Nat Rev Neurosci. – 2009. –Vol. 10. –P. 23-36.
13. Moore K.A., Kohno T., Karchewski I.A. et al. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord/J Neurosci. – 2002. –Vol. 22. – P.6724-6731.
14. Scholz J., Broom D.C., Youn D.N. et al. Blocking caspase activity prevents transsinaptic neuronal apoptosis and the loss of inhibition in lamina II of the dorsal horn after peripheral nerve injury/ J Neurosci. – 2005. – Vol. 25. – P.7317-7323.
15. Hains B.C., Saab C.Y., Klein J.P., Craner M.J., Waxman S.C. Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury/ J Neurosci. – 2004. –Vol. 24. –P. 4832-4839.
16. Finnerup N.B., Jensen T.S. Spinal cord injury pain-mechanisms and treatment/ Eur J Neurol. – 2004. – Vol. 11. –P. 73-82.
17. Ducreux D., Attal N., Parker F., Bouhasstra D. Mechanisms of central neuropathic pain: a combined psychophysical and fMRI study in syringomyelia/Brain. – 2006. – Vol.128. –P. 963-976.

Полный список литературы, включающий 54 пункта, находится в редакции.

Опубликовано при поддержке Представительства «Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорейшн» в Украине.

UA-LYR-12-013

Страница сгенерирована за 0.022158 сек