Сборник клинических рекомендаций 2016
Сборник клинических рекомендаций 2015
Сборник клинических рекомендаций 2014
Очерки детской психиатрии 2016
Очерки детской психиатрии
Очерки детской психиатрии. Аутизм

Cтимуляция пластичности и функционального восстановления после инсульта

Untitled
Инсульт является одной из основных причин смертности и заболеваемости во всем мире. Существуют два подхода к лечению инсульта: нейропротекторный, сосредоточенный на уменьшении повреждения, и восстановительный, целью которого является стимуляция репарации путем лечения ЦНС в целом.
На сегодняшний день клинические испытания с положительным результатом вследствие применения нейропротекторов при инсульте отсутствуют.
В ходе недавно проведенных исследований была показана эффективность таких восстановительных методов лечения, как клеточная и медикаментозная терапия.
В статье Choop et al. «Stimulation of plasticity and functional recovery after stroke – cell-based and pharmacological therapy», опубликованной в European Neurological Review (2011; 6 (2): 97-100), представлены данные доклинических испытаний относительно того, как можно стимулировать поврежденную ЦНС посредством клеточной и медикаментозной терапии с целью усиления ее внутренних восстановительных процессов и улучшения неврологических функций после инсульта.

В течение многих десятилетий основным подходом в терапии инсульта и повреждения нервной ткани было применение вмешательств, направленных на уменьшение объема поврежденной ткани. На сегодняшний день отмечен огромный прогресс в развитии нейропротекторных препаратов, в частности, нейтрализующих свободные радикалы, глутаматных антагонистов и др. Нейропротекторные средства, разработанные в лабораторных условиях, изучали в клинических испытаниях, в ходе которых не было получено положительных результатов. Причины этого различны, их часто связывают с неадекватными, часто нереалистичными протоколами лечения, связанными с дозированием и временем назначения, а также с неверным применением данных доклинических исследований в клинической практике. Единственным препаратом, который был открыт и применяется для лечения инсульта, является рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (рТАП), используемый для тромболизиса. Хотя рТАП не является нейропротекторным средством, по существу, этот препарат, который улучшает перфузию ткани путем лизиса тромба. Однако в настоящее время в США менее чем 5% пациентов получают рТАП, и основной причиной этого является относительно узкое терапевтическое окно, которое составляет 4,5 часа. Кроме того, у рТАП есть серьезный побочный эффект – повышение частоты геморрагической трансформации. Также рТАП не может использоваться при геморрагическом инсульте. Поэтому существует значительная потребность в разработке терапевтических средств, использование которых не ограничено несколькими часами после инсульта и которые можно применять для лечения всех пациентов, перенесших инсульт. Такие вещества можно было бы использовать в терапии инсульта в течение дней и недель после его развития. Для этого необходимо сместить парадигму терапии с нейропротекторных препаратов, применяемых при ишемическом повреждении, к восстановительным средствам, которые влияют на неповрежденные нервные ткани или ткани, находящиеся под угрозой, что приведет к улучшению пластичности мозга и таким образом ремоделирует его для компенсации поврежденных тканей.
У большинства пациентов, особенно у молодых лиц, вследствие инсульта с течением времени отмечается улучшение неврологических функций, что, возможно, связано с компенсаторными процессами, которые могут быть отнесены к индукции мозговой пластичности. После инсульта или травмы мозговая ткань активизирована для восстановления. Травмированная и пораженная мозговая ткань различными путями возвращается к состоянию развития, экспрессируя гены и протеины, связанные с ним, что приводит к ремоделированию мозга. В этом состоянии наблюдаются ангиогенез, нейрогенез и синаптогенез. Данные репаративные процессы, являющиеся по существу взаимозависимыми, ремоделируют мозг и приводят к улучшению неврологических функций. Однако этих процессов часто недостаточно для полного восстановления данных функций, и многие пациенты, перенесшие инсульт, имеют серьезный неврологический дефицит. Поэтому возникает вопрос, возможно ли усилить эти процессы таким образом, чтобы улучшить неврологические функции после инсульта? Клеточная и медикаментозная терапия позволяют стимулировать репаративные процессы и тем самым улучшать неврологическую функцию. В данном материале представлены доклинические работы и рассмотрено применение клеточных и медикаментозных восстановительных методов у пациентов, перенесших инсульт.

Клеточные методы лечения
Клетки – это, по существу, живая аптека, обеспечивающая разными восстановительными факторами, которые биологическим образом титруются в соответствии с потребностями ткани. Несмотря на то что стволовые клетки обладают способностью дифференцироваться во все типы клеток, их применение не связано с дифференцированием. Используемые клетки проявляют стимулирующее действие на эндогенные восстановительные процессы и не заменяют травмированную мозговую ткань. Экзогенные клетки выделяют много трофических факторов и, что очень важно, стимулируют паренхимальные, прежде всего астроциты, продуцировать белки, которые усиливают мозговую пластичность. Было показано, что экзогенные клетки, доставленные трансвазально (через сосуды), значительно интенсифицируют генерацию нейробластов в субвентрикулярной зоне (Shen et al., 2010). Эти нейробласты мигрируют к месту повреждения и взаимодействуют с мозговыми сосудистыми клетками, в частности ангиогенными сосудами. Одновременно ангиогенез интенсифицируется, прежде всего, в пограничной зоне ишемического повреждения или вблизи нее. Вышеупомянутые ангиогенные сосуды продуцируют множество факторов, включая мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), которые улучшают нейрогенез. Поэтому ангиогенез и нейрогенез – связанные системы восстановления. Ангиогенные сосуды инициируют дифференцирование нейробластов, а нейробласты индуцируют дальнейший ангиогенез и регулируют експрессию таких агентов, как ангиопоэ­- тин 1, который приводит к созреванию недавно сформированных сосудов. Параллельно и, вероятно, вследствие этих процессов происходит обширная интенсификация роста нейритов и увеличивается аксональная плотность. Данные пересекающиеся процессы развиваются как в ипсилатеральном, так и в контрлатеральном полушарии, и существует значительная корреляция между ростом нейритов и функциональным восстановлением, особенно в контрлатеральном полушарии. Также следует отметить, что наблюдаются не только этот двусторонний (биполушарный) ответ и пластичность вследствие клеточной терапии, но также рост нейритов в спинном мозге, при этом аксоны распространяются от неповрежденной до денервированной части, что сильно коррелирует с улучшением неврологической функции после инсульта (Liu et al., 2010). Таким образом, клеточная терапия усиливает эндогенные репаративные процессы, которые улучшают восстановление неврологических функций. Было проведено много исследований с применением разнообразных клеток для лечения экспериментального инсульта – от взрослых мезенхимальных клеток (Choop et al., 2008; Miller et al., 2010) до пуповинной крови или ткани (Chen et al., 2001; Zhang et al., 2011), а также множество клеток-предшественников и стволовых клеток, включая эмбриональные.
Трансплантация стволовых клеток и клеток-предшес­твенников занимает важное место в быстро развивающейся области регенеративной медицины. Ввиду способности спасать и/или восстанавливать поврежденную ткань и частично функцию органов, многие типы стволовых клеток и клеток-предшественников уже вошли в клинические исследования. Безопасность различных клеток была показана у пациентов, перенесших инсульт. В нескольких учреждениях была проведена первая фаза клинического испытания внутривенной аутологической пересадки костного мозга для пациентов вследствие инсульта и получены предварительные результаты (Bang et al., 2005; Suarez-Monteagudo et al., 2009; Lee et al., 2010; Honmou et al., 2011).

Медикаментозная восстановительная терапия
Клетки – не единственный метод стимуляции восстановления путем индукции мозговой пластичности. Есть различные фармакологические средства, некоторые из которых имитируют или отражают процессы, связанные с развитием, что способствует восстановлению. По данным доклинических исследований, трофические факторы, такие как BDNF, фактор роста гепатоцитов (HGF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (GM-CSF), а также другие препараты, такие как миноциклин, обладают восстановительным эффектом, поэтому их начали изучать в клинических испытаниях (Navarro-Sobrino et al., 2009; Fagan et al., 2010).
В лаборатории Choop et al. впервые для терапии инсульта применили ингибиторы фосфодиэстеразы 5, статины и вещества, которые повышают уровень липопротеинов высокой плотности и гормонов, таких как b4-тимозин, эритропоэтин и карбамилированый эритропоэтин для лечения инсульта и повреждения нервной ткани, а также мультифакторный восстанавливающий препарат церебролизин.
Все фармакологические средства, обладающие восстановительными свойствами, эффективность которых на сегодняшний день изучена, индуцировали мозговую пластичность, ангиогенез, нейрогенез и синаптогенез. Исследовали также молекулярные и сигнальные пути трансдукции, посредством которых эти препараты улучшают мозговую пластичность (PI3k/Akt, Shh) (Wang et al., 2007; Zhang et al., 2008).
Переход восстановительных препаратов из доклинической стадии в реальную практику должен происходить в условиях, максимально приближенных к клиническим. Нарушение этих условий может привести к провалу испытания и плохому результату для пациентов с инсультом. Применение эритропоэтина в лечении инсульта является примером такого неудачного перехода (Wang et al., 2007). В доклинических исследованиях был показан мощный терапевтический потенциал эритропоэтина в лечении инсульта. Третья фаза клинического исследования оказалась неудачной, и трайл был остановлен из-за высокой летальности и неблагоприятных эффектов. Вследствие детального сравнения клинических испытаний с доклиническими выявлено некорректное проведение доклинических трайлов и отсутствие должной проверки, то есть исследования должны быть проведены на животных в условиях, максимально подобных таковым при использовании препарата у людей. В вышеупомянутом исследовании 63,4% пациентов, перенесших инсульт, вводили рТАП, хотя до проведения клинического испытания комбинацию эритропоэтина и рТАП не изучали в лабораторных условиях. В последующем исследовании сочетания рТАП и эритропоэтина были четко выявлены отрицательные эффекты у животных, которые наблюдались и в клиническом (Jia et al., 2010). Также в клиническом испытании имели место и другие недостатки, связанные с эритропоэтином. Поэтому из-за некорректного доклинического исследования и неправильного включения пациентов потенциально важный и многообещающий препарат для лечения инсульта был снят с тестирования.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) обладают потенциально выраженными терапевтическими восстановительными эффектами, если применяются через ≥24 часа после инсульта. Исследования с применением ингибиторов ФДЭ-5 были проведены вследствие получения результатов более ранних испытаний, согласно которым обнаружено, что вещества, повышающие содержание NO, такие как диэтилентриамин NONOат, обладают восстанавливающим терапевтическим действием у пациентов после инсульта (Zhang et al., 2001). В дальнейших исследованиях было показано, что восстанавливающий эффект повышения уровня NO может быть связан с увеличением циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ)– главной сигнальной молекулой (Zhang et al., 2003). Для подтверждения роли цГМФ как цели для восстанавливающего терапевтического эффекта NO искали другой путь воздействия цГМФ без повышения NO. Содержание цГМФ в ткани может быть повышено путем ингибирования его гидролиза PDE5. Поэтому применение ингибитора ФДЭ-5 позволяет повысить содержание цГМФ. Choop et al. изучали широко используемый ингибитор ФДЭ-5 силденафил в доклинических исследованиях инсульта, эффективность которого была выявлена при применении у молодых животных, с терапевтическим окном, по меньшей мере, в 30 дней после инсульта. Проведенные испытания стали основой второй фазы клинических исследований, в котором ингибитор ФДЭ-5 применяют как восстановительное средство для лечения инсульта.
Пептидный препарат церебролизин является главным средством для лечения инсульта и повреждения нервной ткани (Hong et al., 2009). В большинстве лабораторий на экспериментальных моделях была показана его безопасность и эффективность в лечении инсульта. Церебролизин изучается в многочисленных клинических испытаниях, а также широко применяется во многих странах для лечения инсульта в практике (Ladurner et al., 2005). Choop et al. (2010) продемонстрировали, что церебролизин индуцирует нейрогенез и ангиогенез на животных моделях инсульта, а также увеличивает мозговую пластичность и восстановление после данного заболевания. Чтобы в полной мере понять терапевтический потенциал этого препарата как восстанавливающего средства для лечения инсульта и повреждения нервной ткани требуется проведение дальнейших исследований.
Хотя нейропротекция остается важной клинической задачей, можно предположить, что акцент на восстановлении нервной ткани с помощью клеточных и медикаментозных методов позволит повысить терапевтическую эффективность. Терапевтический подход должен основываться на минимизации повреждения с помощью нейропротекторных средств и интенсификации восстановления с помощью репаративных подходов, которые воздействуют на неповрежденный мозг.

Подготовил Тарас Остапик

* * *

Страница сгенерирована за 0.031413 сек